print_label | resize_label

Острый коронарный синдром

Тогда же было установлено, что характер необходимого экстренного вмешательства определяется положением сегмента ST относительно изоэлектрической линии на ЭКГ – при смещении сегмента ST вверх (подъеме сегмента ST) эффективна и, соответственно, показана ТЛТ. При отсутствии подъема сегмента ST эта терапия неэффективна. Если у больного с явным обострением ИБС от наличия или отсутствия подъема ST зависит выбор основного метода лечения, то с практической точки зрения стало целесообразным при первом контакте врача с больным, у которого имеется подозрение на развитие ОКС, применение следующих диагностических терминов (выделение следующих форм ОКС): OKC с подъемом сегмента ST и OKC без подъема сегмента ST. Термин «ОКС» используется, когда диагностическая информация еще недостаточна для окончательного суждения о наличии или отсутствии очагов некроза в миокарде. У больного с клинической картиной, заставляющей подозревать развитие ОКС, лечебная тактика зависит от обнаруженных изменений ЭКГ: при смещении сегмента ST вверх от изоэлектрической линии показано экстренное вмешательство, направленное на восстановление кровотока по закупоренному (окклюзированному) сосуду – введение тромболитических средств или проведение экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) либо, реже, операций коронарного шунтирования (КШ). Соответственно, ОКС – это рабочий диагноз в первые часы и сутки заболевания, тогда как понятия «инфаркт миокарда» и «нестабильная стенокардия» (ОКС, не закончившийся появлением признаков некроза миокарда) сохраняются для использования при формулировании окончательного диагноза1.

Подъем (элевация) сегмента ST является, как правило, следствием трансмуральной ишемии миокарда и часто возникает при наличии полной окклюзии одной из магистральных коронарных артерий. Другие изменения конечной части желудочкового комплекса (депрессия сегмента ST, изменения зубца Т) обычно наблюдаются при частичной окклюзии артерии пристеночным тромбом. Нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST дифференцируют при помощи электрокардиографических и биохимических маркеров1,2.

Основные зубцы, сегменты и интервалы на ЭКГ

Что такое сегмент ST и зубец T

Охватив возбуждением желудочки, импульс, начавший путь из синусового узла, угасает, потому что клетки миокарда не могут долго оставаться возбужденными. В них начинаются процессы восстановления своего первоначального состояния, бывшего до возбуждения. Процессы угасания возбуждения и восстановления исходного состояния кардиомиоцитов также регистрируются на ЭКГ.

Электрофизиологическая сущность этих процессов очень сложна, имеют место фаза быстрого угасания возбуждения и фаза медленного угасания возбуждения и т.д. Все сложные механизмы этого процесса объединяют обычно одним понятием «процесса реполяризации». Для нас же самое главное то, что процессы реполяризации миокарда желудочков отображаются графически на ЭКГ сегментом SТ и зубцом Т.

Нестабильная стенокардия (НС)

Нестабильная стенокардия (НС) – это острый процесс ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которого недостаточны для развития некроза миокарда. При НС на ЭКГ обычно нет подъема сегмента ST, отсутствует выброс в кровоток маркеров некроза миокарда в количествах, достаточных для диагностики инфаркта миокарда.

Диагностика ИМ
Термин «инфаркт миокарда» следует использовать в тех случаях, когда имеет место доказанный некроз миокарда вследствие длительно острой ишемии миокарда. В таком случае для установления диагноза могут применяться следующие критерии:

  • Выявление повышения и/или закономерной динамики снижения маркеров повреждения миокарда (предпочтительнее тропонина) в сочетании хотя бы с одним из нижеперечисленных факторов:
    • наличие симптомов ишемии миокарда;
    • наличие диагностически значимой элевации сегмента ST либо впервые
    • зарегистрированной блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ);
    • наличие патологического зубца Q на ЭКГ;
    • появление нежизнеспособного миокарда или выявление зон гипо- либо акинезии миокарда;
    • выявление интракоронарного тромба при ангиографическом или патологоанатомическом исследовании.
  • Кардиальная смерть, сопровождавшаяся симптомами, которые позволяли предположить наличие ишемии миокарда, и изменениями на ЭКГ, трактовавшиеся как ишемические, либо впервые зарегистрированной БЛНПГ.
  • ЧКВ-ассоциированный ИМ устанавливается на основании повышения концентрации тропонина (>5х99 процентиля верхней границы нормы (ВГН)) у лиц с исходно нормальными его значениями (≤99 процентиля ВГН), либо повышением на 20% и более в тех случаях, когда его уровень был исходно повышен.
  • Тромбоз стента при ИМ, выявленный на коронароангиографии или патологоанатомическом исследовании, в условиях ишемии миокарда и повышения и/или последующей закономерной динамики уровня кардиоспецифических ферментов около 99 процентиля ВГН.
  • КШ-ассоциированный ИМ устанавливается на основании повышения концентрации тропонина (>10х99 процентиля ВГН) у лиц с исходно нормальными его значениями (≤99 процентиля ВГН)3.

 

При лечении ОКС применяются:

Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST

Инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМБПST) – острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда. Пациенты с ИМБПST – это больные с ангинозным приступом и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъема сегмента ST. У них может отмечаться стойкая или преходящая депрессия ST, инверсия, сглаженность или «псевдонормализация» зубцов T.

Во многих случаях обнаруживается неокклюзирующий (пристеночный) тромбоз коронарной артерии. ИМБПST отличается от НС наличием (повышением уровней) маркеров некроза миокарда в крови, которые при НС не определяются.

Периодика инфаркта миокарда

  1. Острейшая стадия ИМ (стадия повреждения миокарда) от 0 до 6 часов
  2. Острая стадия ИМ (стадия развития некроза миокарда) от 6 часов до 2 недель
  3. Подострая стадия ИМ (стадия ограничения зоны некроза и начала формирования рубцовой ткани) – 2-3 недели течения ИМ
  4. Стадия рубцевания ИМ (стадия постинфарктного кардиосклероза) – начинается с 29 суток после развития ИМ, может длиться годами

Тромбоз над бляшками развивается в результате двух несколько различающихся между собой процессов:

  1. В первом случае причиной тромбоза является процесс обнажения эндотелия, в результате которого оголяются большие участки субэндотелиальной соединительной ткани бляшки, на поверхности которой формируется тромб (эндотелиальная эрозия);
  2. Вторым механизмом формирования тромба является разрушение (разрыв) бляшки, в этом случае «шапочка» атеросклеротической бляшки разрывается и липидное ядро соприкасается с кровью в артерии; область ядра обладает высоким тромбогенным потенциалом и содержит тканевой фактор, фрагменты коллагена и ускоряющие коагуляцию кристаллические поверхности; первоначально тромб формируется в расширяющейся и деформирующейся бляшке, далее он может распространяться в просвет артерии.4

  • Минимальный срок двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) после имплантации простого металлического стента составляет 1 месяц (I C), после имплантации стента с лекарственным покрытием 6 месяцев (IIb B).

Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца6

  • Показано как можно раннее либо во время проведения ЧКВ применение нагрузочной дозы тикагрелора 180 мг (I B) с последующим приемом поддерживающей дозы 90 мг 2 раза в сутки в течение одного года после имплантации простого металлического стента (I В) либо стента с лекарственным покрытием (I B).
  • Показано как можно раннее либо во время проведения ЧКВ применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг (I B) с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг в сутки в течение одного года после имплантации простого металлического стента (I В) либо стента с лекарственным покрытием (I B).
  • Назначение блокаторов P2Y12 рецепторов (в дополнение к аспирину) при ОКС без подъема сегмента ST при инвазивной тактике ведения (ЧКВ)

    Рекомендации Европейского общества кардиологов7

    • Всем пациентам среднего либо высокого риска ишемических событий (например, при повышении уровня тропонинов крови) при отсутствии противопоказаний рекомендован прием тикагрелора (180 мг нагрузочная доза, далее по 90 мг 2 раза в сутки) вне зависимости от исходно выбранной стратегии лечения, включая пациентов, уже получивших клопидогрел (который должен быть отменен при начале терапии тикагрелором (I B)), в течение 12 месяцев, за исключением случаев повышенного риска кровотечений (I A).
    • Пациентам, которые не могут получать тикагрелор или прасугрел либо которые требуют применения пероральных антикоагулянтов, рекомендовано назначение нагрузочной дозы клопидогрела 300-600 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг в сутки (I B) в течение 12 месяцев, за исключением случаев повышенного риска кровотечений (I A).

    Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца8

    • Показано применение нагрузочной дозы блокатора P2Y12 рецепторов (600 мг клопидогрела либо 180 мг тикагрелора) у пациентов с ранней инвазивной стратегией лечения (I B), с последующим приемом поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг в сутки либо тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки длительностью не менее 12 месяцев после имплантации коронарных стентов (I B).
    • Тикагрелор обладает преимуществами в лечении пациентов с ранней инвазивной стратегией лечения либо стратегией лечения, основанной на тяжести ишемии миокарда (IIa B).

    Назначение блокаторов P2Y12 рецепторов (в дополнение к аспирину) при ОКС с подъемом сегмента ST при консервативной тактике ведения (только ТЛТ либо отсутствие реперфузионной терапии)

    Рекомендации Европейского общества кардиологов5

    • При проведении ТЛТ пациентам в возрасте <75 лет показан прием нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг в сутки (I A).
    • Пациентам без реперфузионной терапии рекомендована доза клопидогрела 75 мг в сутки.
    • Пациентам, не подвергшимся имплантации коронарных стентов, показано проведение ДАТ сроком до одного года (IIa C).

    Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца6

    • При проведении ТЛТ у пациентов в возрасте <75 лет показан прием нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг (I A) с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг в сутки в течение, по крайней мере, 14 дней (I A) и до года при отсутствии кровотечений (I C).
    • При проведении ТЛТ у пациентов в возрасте >75 лет показан прием стандартной дозы клопидогрела 75 мг без нагрузочной дозы (I A) с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг в сутки в течение, по крайней мере, 14 дней (I A) и до года при отсутствии кровотечений (I C).

    Назначение блокаторов P2Y12 рецепторов (в дополнение к аспирину) при ОКС без подъема сегмента ST при консервативной тактике ведения

    Рекомендации Европейского общества кардиологов7

    • Всем пациентам среднего либо высокого риска ишемических событий (например, при повышении уровня тропонинов крови) при отсутствии противопоказаний рекомендован прием тикагрелора (180 мг нагрузочная доза, далее по 90 мг 2 раза в сутки) вне зависимости от исходно выбранной стратегии лечения, включая пациентов, уже получивших клопидогрел (который должен быть отменен при начале терапии тикагрелором (I B)), в течение 12 месяцев, за исключением случаев повышенного риска кровотечений (I A).
    • Пациентам, которые не могут получать тикагрелор либо которые требуют применения пероральных антикоагулянтов, рекомендовано назначение нагрузочной дозы клопидогрела 300-600 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг в сутки (I B) в течение 12 месяцев, за исключением случаев повышенного риска кровотечений (I A).

    Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца8

    • Показано применение нагрузочной дозы блокатора P2Y12 рецепторов (300-600 мг клопидогрела либо 180 мг тикагрелора) у пациентов со стратегией лечения, основанной на тяжести ишемии миокарда (I B), с последующим приемом поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг в сутки либо тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки длительностью не менее 12 месяцев после имплантации коронарных стентов (I B).
    • Тикагрелор обладает преимуществами в лечении пациентов с ранней инвазивной стратегией лечения либо стратегией лечения, основанной на тяжести ишемии миокарда (IIa B).

    Длительность назначения блокаторов P2Y12 рецепторов (в дополнение к аспирину) после ОКС

    Рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST7

    • У пациентов с высоким геморрагическим риском может быть рассмотрен вопрос назначения блокаторов P2Y12 рецепторов на срок 3-6 месяцев после имплантации стентов с лекарственным покрытием (IIb A).
    • Вопрос назначения блокаторов P2Y12 рецепторов на срок более одного года может быть рассмотрен после тщательной оценки ишемических и геморрагических рисков у пациента (IIb A).

    Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца по лечению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST6

    • После имплантации стента с лекарственным покрытием возможно проведение терапии клопидогрелом, прасугрелом или тикагрелором более 12 месяцев (IIb C).

    Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца по лечению пациентов с ОКС без подъема сегмента ST8

    • Если риск развития геморрагических осложнений превышает ожидаемую пользу от проведения терапии блокаторами P2Y12 рецепторов в течение рекомендуемого срока после имплантации стентов, целесообразна более ранняя (менее, чем через 12 месяцев) отмена блокаторов P2Y12 рецепторов (IIa C).
    • Может быть рассмотрен вопрос продления ДАТ на срок более 12 месяцев после имплантации стентов (IIb C).

    Рекомендации Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца по длительности двойной антитромбоцитарной терапии9

    • Пациентам с ОКС и имплантацией простых металлических стентов либо стентов с лекарственным покрытием рекомендован прием ДАТ на срок не менее 12 месяцев (I B).
    • У пациентов с ОКС и медикаментозной стратегией лечения (без реваскуляризации либо проведения ТЛТ) проведение ДАТ с клопидогрелом либо тикагрелором должно продолжаться в течение, по крайней мере, 12 месяцев (I B).
    • Может быть целесообразно продление ДАТ более 12 месяцев после ОКС и имплантации коронарных стентов у пациентов, удовлетворительно переносящих ДАТ без геморрагических осложнений и не имеющих высокого геморрагического риска (например, кровотечения в анамнезе на фоне ДАТ, наличия коагулопатии, приема пероральных антикоагулянтов) (IIb A).
    • Может быть целесообразно отменить ДАТ через 6 месяцев терапии у пациентов после ОКС с имплантацией стентов с лекарственным покрытием, у которых отмечается высокий риск развития кровотечений (например, прием пероральных антикоагулянтов), высокий риск развития тяжелых кровотечений (например, проведение больших интракраниальных вмешательств) либо развиваются клинически значимые кровотечения (IIb C).
    • Может быть целесообразно продление ДАТ на срок более 12 месяцев у пациентов с ОКС и медикаментозной стратегией лечения (без реваскуляризации либо ТЛТ), которые удовлетворительно переносят ДАТ без развития геморрагических осложнений и не имеют высокого геморрагического риска (например, кровотечения в анамнезе на фоне ДАТ, наличия коагулопатии, приема пероральных антикоагулянтов) (IIb A).

     

Тикагрелор характеризуется быстрым развитием ингибирующего тромбоциты эффекта, поскольку он не требует метаболической активации.

В исследованиях было продемонстрировано, что этот препарат обладает более мощным и стойким ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом (исследование DISPERSE-2). Данный эффект по крайней мере частично обусловлен увеличенной концентрацией препарата в плазме по сравнению с концентрацией клопидогрела при приеме в обычных дозах. Обратимое связывание тикагрелора с рецепторами P2Y12 также играет важную роль в его благоприятном фармакокинетическом и фармакодинамическом профиле10. Степень ингибирования тромбоцитов отражает концентрацию препарата в плазме.

По данным исследования ONSET11/OFFSET, при приеме тикагрелора по сравнению с клопидогрелом антитромбоцитарный эффект у получающих аспирин пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) развивается быстрее (ингибирование агрегации тромбоцитов через 30 минут 8% на фоне приема клопидогрела и 41% на фоне приема тикагрелора, соответственно, p<0,001), кроме того, в группе тикагрелора была выше степень ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) во время фазы поддерживающей терапии (p<0,001 для любой точки) и быстрее прекращалось действие терапии после ее отмены.

  • При приеме тикагрелора достигалось большее, чем при лечении клопидогрелом ингибирование агрегации тромбоцитов через 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после приема начальной дозы и через 6 недель (p<0,001 для всех сравнений).
  • Через 2 часа после приема начальной дозы препарата ингибирование агрегации тромбоцитов >50% встречалось у 98% и 31% пациентов, в группах тикагрелора и клопидогрела (p<0,001), ингибирование агрегации тромбоцитов >70% – у 90% и 16% пациентов, соответственно, (p<0,001)11.

Рассмотрим несколько дополнительных фармакокинетических характеристик тикагрелора63.

  • Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.
  • Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax (медиана времени достижения максимальной max концентрации в сыворотке) примерно 1,5 часа.
  • Было показано, что средние значения площади под кривой концентрация-время (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) как тикагрелора, так и его активного метаболита повышаются по max мере увеличения доз.
  • Тикагрелор в основном выводится из организма путем метаболизма в печени. При приеме тикагрелора, помеченного радиоактивным изотопом среднее восстановление прослеженной радиоактивности составило приблизительно 84% (57,8% в фекалиях, 26,5% в моче). На мочу приходилось менее 1% радиоактивности, как в виде самого тикагрелора, так и в виде его активного метаболита.
  • Скорее всего, основным путем выведения AR-C124910XX, активного метаболита тикагрелора, является секреция в желчь.
  • Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8,5 часов, соответственно.

 

Аденозиновые транспортные белки, например, уравновешивающий нуклеозидный транспортер 1 типа (ENT-1), которые экспрессируются на эритроцитах и клетках некоторых других типов, обеспечивают быстрый захват аденозина клетками с последующим его расщеплением до мочевой кислоты или использованием его в качестве строительного материала для синтеза внутриклеточного аденозинтрифосфата и АДФ13. В результате этого период полувыведения аденозина из кровеносного русла составляет лишь несколько секунд. Ингибирование захвата аденозина клетками может привести к увеличению его локальных внеклеточных концентраций.

В исследованиях in vitro с использованием эритроцитов человека и клеточных линий крыс, собак и человека тикагрелор ингибировал захват аденозина клетками посредством ингибирования ENT-1, при этом его механизм действия был схож с механизмом действия дипиридамола. Следует отметить, что тикагрелор не является аналогом аденозина, он не метаболизируется в аденозин и не обладает значимой непосредственной активностью на аденозиновые рецепторы11. Тем не менее, информация о влиянии тикагрелора на метаболизм аденозина имеет решающее значение для понимания результатов исследования PLATO. Потенциальные механизмы действия тикагрелора, опосредованные изменением метаболизма аденозина, которые могут повлиять на сосудистые исходы, тромбоциты и связанные с ними побочные эффекты, представлены на рисунке14. В частности, можно предположить, что именно аденозин-опосредованные эффекты тикагрелора могут быть причиной развития одышки.

Совместное назначение тикагрелора с морфином

По результатам исследования ATLANTIC не было получено различий по частоте развития комбинированной конечной точки (снижения ≥70% сегмента ST до начала проведения ЧКВ и наличия кровотока TIMI 3 в инфаркт-связанной артерии по данным установочной коронарографии) в группах догоспитального и госпитального начала терапии тикагрелором15. Тем не менее, результаты подгруппового анализа показали, что частота достижения целевого снижения сегмента ST была значительно выше в подгруппе пациентов, получивших нагрузочную дозу тикагрелора на догоспитальном этапе, которым при этом не вводился морфин. По результатам фармакокинетического исследования PRIVATE-ATLANTIC было показано, что время наступления эффекта после приема тикагрелора удлинялось у тех пациентов, которым вводился морфин16. Аналогичные данные были получены в исследовании IMPRESSION, в котором было показано, что внутривенное введение морфина пациентам с ИМСПST и ИМБПST сопровождалось более медленным достижением пиковой концентрации тикагрелора в крови и снижением его антитромбоцитарного эффекта17.

Литература
1. Рекомендации ВНОК 2009. Официальный сайт ВНОК: URL: http://scardio.ru/recommendations/approved/default.asp
2. Christenson RH and Azzazy HME; Biochemical markers of the acute coronary syndromes. Clin Chem. 1998;44:1855-1864.
3. Thygesen K. et al. ESC/ACCF/AHA/WHF Expert Consensus Document. Third Universal Definition of Myocardial Infarction. Circulation. 2012;126:2020-2035.
4. Davies MJ. CORONARY DISEASE: The pathophysiology of acute coronary syndromes. Heart. 2000;83:361-366.
5. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2012;33:2569-2619.
6. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127:e362-e425
7. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016;37:267-315
8. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;130:e344-e426
9. Levine GN, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol (2016) Epub ahead of print; DOI:10.1016/j.jacc.2016.03.512
10. Husted SE, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of the oral reversible P2Y12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis: a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047
11. Gurbel P. A., Bliden K. P., Butler K., et al. Randomized Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelet Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With Stable Coronary Artery DiseaseCirculation. 2009;120: 2577-2585
12. Armstrong D, Summers C, Ewart C, et al. Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014;19:209-219.
13. Noji T, Karasawa A, Kusaka H. Adenosine uptake inhibitors. Eur J Pharmacol. 2004;495:1-16
14. Serebruany V. L and Atar D. The PLATO trial: do you believe in magic? Eur Heart J. 2010;31:764-767
15. Montalescot G, van’t Hof AW, Lapostolle F, et al, for the ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2014;371:1016-1027
16. Silvain J, Storey RF, ten Berg JM, et al. Impact of morphine administration on ticagrelor-induced platelet inhibition in ST elevation myocardial infarction patients treated by primary PCI: results from the PRIVATE-ATLANTIC study [abstract and poster]. Poster presented at: American College of Cardiology 64th Annual Scientific Sessions; March 14-16, 2015; San Diego, CA. J Am Coll Cardiol. 2015;65(10 suppl 1):A15.
17. Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al. Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial [published online ahead of print October 21 2015]. Eur Heart J. 2015. http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv547. Accessed October 30, 2015
63. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Брилинта (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), с учетом изменений 1-6. Регистрационное удостоверение ЛП-001058 от 27.10.2011

ID: BRI 1.005.270,011/ 26/08/2016