print_label | resize_label

Даксас® (Рофлумиласт)

Регистрационный номер: ЛП-000573

Торговое название: Даксас (Daxas®)

Международное непатентованное название: Рофлумиласт

Химическое название: 4-(Дифторметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-(циклопропилметокси)бензамид

Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав:

В 1 таблетке содержится:

Действующее вещество: рофлумиласт 0,5 мг

Вспомогательные вещества:

ядро: лактозы моногидрат 198,64 мг, крахмал кукурузный 53,56 мг, повидон (К90) 3,90 мг, магния стеарат 2,60 мг.

оболочка: гипромеллоза-2910 3,00 мг, макрогол-4000 4,00 мг, титана диоксид (Е 171) 1,25 мг, краситель железа оксид жёлтый (Е 172) 0,25 мг.

Описание: D-образные таблетки покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительное средство – фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) ингибитор

Код АТХ: R03DX07


О Даксас®

Лекарственный препарат рофлумиласт (торговое название Даксас®), который применяется в качестве поддерживающей терапии при лечении тяжелой хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анемезе.

Около 50% умирают в течение 10 лет после установления диагноза ХОБЛ. Хроническая обструктивная болезнь легких занимает 4-ое место в мире среди причин смертности. Численность пациентов с данным заболеванием постоянно растет и значительно быстрее, чем количество пациентов с бронхиальной астмой. К 2030 году ХОБЛ может выйти на 3-е место в мире по смертности, уступая лишь ишемической болезни сердца и инсульту.

По данным статистических материалов Министерства Здравоохранения Российской Федерации заболеваемость ХОБЛ взрослого населения Российской Федерации в 2013 году составила 70 953 случая в абсолютных числах, при этом число впервые выявленного хронического бронхита и эмфиземы (что может включать в себя пациентов с ХОБЛ) в абсолютных числах составило 550 184.

 

Заболеваемость взрослого населения

Абсолютные числа

На 100 000 взрослого населения

Российская Федерация

2012

2013

2012

2013

Другая хроническая обструктивная легочная, бронхоэктатическая болезнь

69 790

70 953

59.9

60.9

Хронический бронхит, эмфизема

544 184

550 184

467.2

472.5

Фармакодинамика

Фармакология

Фармакодинамика

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и лёгочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а так же снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N—окисида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N —окисид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo) фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Всасывание

Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 0,5 мг составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через один час после приёма (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Приём пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (T Cmax) рофлумиласта на один час и снижает максимальную концентрацию © примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на max Cmax и tmax N-оксида рофлумиласт.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется, причём реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром P450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3A4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 или 4A9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов P450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 или 3A4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение

Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17-30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в день. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1,0 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Данные, полученные в исследовании ex vivo, показали, что при сравнении с общей популяцией общая ингибирующая активность ФДЭ4, определенная по свободным фракциям, была на 15% выше у пациентов в возрасте старше 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела менее 60 кг.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах лёгкой и среднетяжёлой печёночной недостаточностью (класс A и B по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20 %, у пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов класса B по классификации Чайлд-Пью.

Особые указания

Повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата. Среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью). Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и лактация. Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьёзные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьёзные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

Фармакодинамика

Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами). Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения. С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Легкая форма печёночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены.
По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Препарат Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.

Лактация

Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребёнком. Препарат Даксас не рекомендуется применять во время лактации.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Даксас. Рофлумиласт не рекомендуется применять женщинам детородного возраста, не использующим надёжные методы контрацепции.

Фертильность

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозировке 0,5 мг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-месячного лечения и в период последующих 3 месяцев после прекращения лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приёма рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP 3A4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 — 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Приём индуктора цитохрома P450 рифампицина привело к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный приём с теофиллином привёл к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный приём с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксид и магния гидроксид) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Особые указания

Препарат Даксас — нестероидное противовоспалительное средство предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжёлого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Препарат Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Препарат Даксас в данной ситуации не поможет.

Снижение массы тела

В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших препарат Даксас, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приёма препарата Даксас, большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3 месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить приём препарата Даксас и отслеживать динамику.

Особые клинические условия

Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас, у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами, за исключением краткосрочных курсов системных глюкокортикостероидов.

Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулёз, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

По причине отсутствия данных о применении препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (3 и 4 функциональный класс по NYHA), применение рофлумиласта у данной категории пациентов не рекомендуется.

Психические расстройства

Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

В случае появления у пациентов новых или усугубления ранее имевшихся симптомов психических нарушений, или выявления суицидальных мыслей или суицидальных попыток рекомендуется прекратить приём препарата Даксас.

Непереносимость

Несмотря на то, что нежелательные реакции такие как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Масса тела менее 60 кг

Терапия рофлумиластом может приводить к повышению риска развития нарушений сна (главным образом, бессонницы) у пациентов с исходной массой тела менее 60 кг, в связи с более высокой общей ингибирующей активностью ФДЭ4 у таких пациентов.

Теофиллин

Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому, сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности развития нежелательных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций).

X


Механизм действия

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы-4, нестероидное, противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4), основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4A, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4C в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта. 

 

 

В исследовании REACT рофлумиласт статистически значимо снижал частоту развития тяжелых обострений на 24.3% (отношение рисков 0.757; 95% ДИ: 0.601-0.952; р=0.0175) и тяжелых обострений, требующих госпитализации, на 23.9% (отношение рисков: 0.761; 95% ДИ: 0.604-0.960; р=0.0209). REACT первое исследование, когда лечение ХОБЛ продемонстрировало снижение частоты госпитализации у пациентов, принимающих многокомпонентную ингаляционную терапию (ИГКС/ДДБА +/- ДДАХ). Более того, полученные данные позволили сделать предположение о том, что пациенты, находящиеся в зоне риска госпитализации, при обостреии получают максималную терапевтическую пользу от применения рофлумиласта. Это является очень важным ввыводом, особенно с той позиции, что при лечении пациентов, относящихся к этой группе, имеют место самые высокие затраты. Таким образом, рофлумиласт снижал частоту обстрений и госпитализаций у пациентов с тяжелой ХОБЛ и имеющим риск частых и тяжелых обострений (хотя они уже получали двухкомпонентную терапию ингаляционными ИГКС/ДДБА или трехкомпонентную терапию ИГКС/ДДБА+ДДАХ). Рофлумиласт снижал общее число обострений и время до второго события. Рофлуиласт является первым вариантом терапии ХОБЛ, продемонстрировавшим снижение частоты госпитализаций у пациентов, уже получающих трехкомпонентную ингаляционную терапию, что имеет благоприятное значение в клиническом и экономическом плане. Рофлумиласт является референтным (оригинальным) инновационным лекраственным средством, не имеющим аналогов. Рофлумиласт включен в Международные клинические рекомендации «Глобальной стратегии дианостики, леяения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD)», начиная с пересмотра 2011 года, в Федеральные клинические рекомендациях по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких 2014 г., а также в руководство для практикующих врачей «Хроническая обструктивная болезнь легких» под редакцией РАН, профессора Чучалина А.Г.

Клиническая эффективность

Препарат Даксас® достоверно снижает риск тяжёлых обострений у больных ХОБЛ¹


Рофлумиласт (Даксас®) снижает частоту среднетяжелых и тяжелых обострений у пациентов с ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения и обстрениями в анемезе. Рофлумиласт является единственным противовоспалительным препаратом, который влияет на специфическое воспаление при ХОБЛ. Этот препарат является мощным и селективным ингибитором фермента фосфодиэстеразы четвертого типа (ФДЭ-4), поэтому он представляет собой подход к лечению ХОБЛ с принципиально иным механизмом действия по сравнению с текущей терапией.

 

couple-with-doctor

В исследовании REACT рофлумиласт статистически значимо снижал частоту развития тяжелых обострений на 24.3% (отношение рисков 0.757; 95% ДИ: 0.601-0.952; р=0.0175) и тяжелых обострений, требующих госпитализации, на 23.9% (отношение рисков: 0.761; 95% ДИ: 0.604-0.960; р=0.0209).

REACT первое исследование, когда лечение ХОБЛ продемонстрировало снижение частоты госпитализации у пациентов, принимающих многокомпонентную ингаляционную терапию (ИГКС/ДДБА +/- ДДАХ). Более того, полученные данные позволили сделать предположение о том, что пациенты, находящиеся в зоне риска госпитализации, при обостреии получают максималную терапевтическую пользу от применения рофлумиласта. Это является очень важным ввыводом, особенно с той позиции, что при лечении пациентов, относящихся к этой группе, имеют место самые высокие затраты.

Таким образом, рофлумиласт снижал частоту обстрений и госпитализаций у пациентов с тяжелой ХОБЛ и имеющим риск частых и тяжелых обострений (хотя они уже получали двухкомпонентную терапию ингаляционными ИГКС/ДДБА или трехкомпонентную терапию ИГКС/ДДБА+ДДАХ). Рофлумиласт снижал общее число обострений и время до второго события.

Рофлуиласт является первым вариантом терапии ХОБЛ, продемонстрировавшим снижение частоты госпитализаций у пациентов, уже получающих трехкомпонентную ингаляционную терапию, что имеет благоприятное значение в клиническом и экономическом плане.

Рофлумиласт является референтным (оригинальным) инновационным лекраственным средством, не имеющим аналогов. Рофлумиласт включен в Международные клинические рекомендации «Глобальной стратегии дианостики, леяения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (GOLD)», начиная с пересмотра 2011 года, в Федеральные клинические рекомендациях по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких 2014 г., а также в руководство для практикующих врачей «Хроническая обструктивная болезнь легких» под редакцией РАН, профессора Чучалина А.Г.

 

1. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Даксас® (таблетки покрытые пленочной оболочкой, 0.5 мг) от 31.08.2016. Регистрационное удостоверение ЛП- 000573 от 22.08.2011 г. (переоформлено 31.08.2016).
2. Чучалин А.Г. и соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких, 2014 г. [Электронный ресурс], 10.06.2015 г. Доступно: www.pulmonology.ru.
3. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. [Электронный ресурс], 19.11.2016 г. Available from: www.goldcopd.org.
4. Martinez FJ et al. Lancet 2015; 385 (9971):857-66.
5. Calverley PMA, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:375-82.
6. Официальная статистика с сайта Федеральной службы государственной статистики, www.gks.ru [Электронный ресурс], 22.12.2016 г.
7. Хроническая обструктивная болезнь легких: руководство для практикующих врачей. С.И.Овчаренко, И.В.Лещенко и др., под ред. А.Г.Чучалина. Москва. ГЭОТАР-Медиа, 2016 – 192с.  
8. Martinez FJ et al. Lancet 2015; 385: 857-66. Martinez FJ, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, et al. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2015;385:857-66

 

DAL_1 025 851 011_23/12/2016

 

importanrt

Не нашли необходимую информацию о лекарственном препарате?

Задайте свой вопрос через наш онлайн сервис

Клинические исследования

Подробнее о Даксас

Подробнее ознакомиться с разбором клинических случаев можно здесь

Atlas ID: Дата одобрения инструкции Даксас: 31.08.2016