Хроническая обструктивная болезнь легких

ХОБЛ - заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов.

Этиология и патогенез

Патогенез

В воспалительный процесс, лежащий в основе развития и прогрессирования ХОБЛ, вовлекаются все структурные элементы легочной ткани. Морфологические изменения в бронхах характеризуются метаплазией эпителия, гибелью ресничек эпителия, гипертрофией секретирующих слизь подслизистых желез, увеличением массы гладкой мускулатуры в стенке бронхов. Все это приводит к увеличению продукции слизи, появлению мокроты, нарушению дренажной функции бронхов. Особенностью поражения периферических дыхательных путей является сужение бронхов в результате их фиброза. Структурные изменения паренхимы легких характеризуются

возникновением эмфиземы, изменениями альвеолярно-капиллярной мембраны и нарушениями диффузионной способности легких, приводящей к развитию гипоксемии. Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ представляет собой модификацию воспалительного ответа дыхательных путей на воздействие хронических раздражителей, таких как сигаретный дым. Механизмы усугубления воспаления пока еще остаются не до конца ясны, но при этом предполагается, что они могут быть генетически детерминированы. У пациентов возможно развитие ХОБЛ без курения, но природа текущего воспаления у этих пациентов остается неясной. Оксидативный стресс и выход протеиназ в легких в дальнейшем модулирует воспаление в дыхательных путях1.

Оксидативный стресс является одним из основных пусковых механизмов ХОБЛ. Биомаркеры оксидативного стресса (перекись водорода, 8-изопростан) увеличиваются в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и в системном кровотоке у пациентов с ХОБЛ. Течение оксидативного стресса усиливается в процессе обострения заболевания. Оксиданты вырабатываются в ответ на вдыхание сигаретного дыма, а также вдыхания других частиц, из активированных воспалительных клеток (макрофагов и нейтрофилов). Также может иметь место уменьшение количества эндогенных антиоксидантов в результате редукции транскрипторного фактора Nrf2, который, в свою очередь, регулирует многие гены антиоксидантной защиты2.

Дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы. Существуют убедительные данные о том, что в легких у больных ХОБЛ нарушен баланс между протеиназами, расщепляющими компоненты соединительной ткани, и антипротеиназами, защищающими от действия протеиназ. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеиназ, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках. Все большее количество данных указывает на возможность взаимодействия между ферментами. Опосредованное протеиназами разрушение эластина, главного соединительнотканного компонента паренхимы легких, служит важной характерной особенностью эмфиземы и, вероятно, является необратимым8.

 

Воспалительные медиаторы, уровень которых значительно увеличен при ХОБЛ, привлекают провоспалительные клетки из системного кровотока (факторы хемотаксиса), усиливают течение воспалительного процесса (провоспалительные цитокины) и структурную перестройку дыхательных путей (ростовые факторы)3, 4.

 

Воспалительные клетки. ХОБЛ характеризуется специфическим видом воспаления, включающее увеличенное число CD8+ (цитотоксических) Tc1 лимфоцитов, обнаруживаемых только у курильщиков с развившимся заболеванием. Эти клетки совместно с макрофагами и нейтрофилами выделяют медиаторы и энзимы и взаимодействуют со структурными клетками в дыхательных путях, паренхиме и сосудах легких5, 6.

 

Патоморфологические изменения при ХОБЛ обнаруживаются в дыхательных путях, паренхиме легких и в сосудах легких. Эти изменения включают: хроническое воспаление с увеличенным числом специфических типов клеток в различных частях легкого, структурные изменения вследствие повторяющихся повреждений и восстановления. Воспалительные и структурные изменения в дыхательных путях усиливаются с утяжелением заболевания и персистируют при отказе от курения7.

Патофизиология

Ограничение воздушного потока. Воспаление и сужение периферических дыхательных путей ведет к снижению ОФВ1.Деструкция паренхимы с последующим развитием эмфиземы также приводит к ограничению воздушного потока и ведет к снижению переноса газов8. Распространение воспаления, фиброза и перегородочного экссудата в дыхательных путях малого диаметра коррелируют с редукцией ОФВ1 и соотношением ОФВ1/ЖЕЛ. Обструкция периферических дыхательных путей приводит к задержке выдыхаемого воздуха в них и, как следствие, к гиперинфляции6. В основе легочной гиперинфляции лежит воздушная ловушка, которая развивается из-за неполного опорожнения альвеол во время выдоха вследствие потери эластической тяги легких или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока. Гиперинфляция уменьшает емкость вдыхаемого воздуха таким образом, что функциональная остаточная емкость легких возрастает во время физической нагрузки (динамическая гиперинфляция), что проявляется в усилении диспноэ и ограничении физической активности. Вышеперечисленные факторы приводят к ухудшению сократительной способности дыхательной мускулатуры. Гиперинфляция развивается на ранних этапах заболевания и является основным механизмом развития диспноэ при физической нагрузке9, 10.

 

Нарушение обмена газов приводит к гипоксемии и гиперкапнии. В целом, перенос кислорода и оксида углерода ухудшается при прогрессировании заболевания. Сниженная вентиляция может также снижаться ввиду ограничения воздушного потока. Это может приводить к сокращению содержания кислорода, и это сокращение сопряжено со сниженной вентиляцией на фоне усиленного дыхания по причине выраженной обструкции и гипервентиляции наряду с ухудшением работы дыхательной мускулатуры. Несоответствие альвеолярной вентиляции и сниженной васкуляризации сосудистого ложа ухудшает нарушения в вентиляционно-перфузионном соотношении11.

 

Гиперсекреция слизи, приводящая к хроническому продуктивному кашлю, является характерной особенностью хронического бронхита и не обязательно сочетается с ограничением скорости воздушного потока. Напротив, симптомы гиперсекреции слизи обнаруживаются не у всех пациентов с ХОБЛ. Если гиперсекреция имеется, она обусловлена метаплазией слизистой с увеличением количества бокаловидных клеток и размеров подслизистых желез в ответ на хроническое раздражающее действие на дыхательные пути сигаретного дыма и других вредных агентов. Гиперсекрецию слизи стимулируют различные медиаторы и протеиназы; многие из них действуют путем активации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)8.

 

Легочная гипертензия может развиваться на поздних стадиях течения ХОБЛ. Развивается вследствие гипоксической вазоконстрикции легочных артерий малого калибра, которая развивается вследствие структурных изменений, которые включают в себя гиперплазию интимы и позднюю гипертрофию/гиперплазию гладкой мускулатуры. Развивающийся воспалительный ответ в сосудах схож с таковым в дыхательных путях и подтверждает дисфункцию эндотелия. Потеря капиллярного ложа при эмфиземе также может приводить к повышению давления в бассейне легочной артерии. Прогрессирующая легочная гипертензия может приводить к гипертрофии правых отделов сердца и правожелудочковой сердечной недостаточности12.

 

Системные проявления ХОБЛ. Ограничение скорости воздушного потока и особенно гиперинфляция оказывают отрицательное влияние на функцию сердца и газообмен. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов в системном кровотоке приводит к утрате массы скелетной мускулатуры и кахексии, и может инициировать ухудшение течения сопутствующих заболеваний таких, как13, 14:

 

  • Ишемическая болезнь сердца
  • Сердечная недостаточность
  • Остеопороз
  • Анемия нормобластная
  • Эндокринологические заболевания
  • Метаболический синдром
  • Депрессия

 

Ссылки:

 

  1. Cosio MG et al., N Engl J Med 2009;360:2445-54.
  2. Malhotra D et al., Am J Respir Crit Care Med 2008;178:592-604.
  3. Bestall JC et al., Thorax 1999;54:581-6.
  4. Nishimura K. Chest 2002;121:1434-40.
  5. Barnes PJ et al., Eur Respir J 2003;22:672-88.
  6. Hogg JC et al., N Engl J Med 2004;350:2645-53.
  7. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004;364:709-21
  8. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2019. [Электронный ресурс], 07.03.2019 г. Available from: http://www.goldcopd.org/
  9. O’Donnell et al., Thorax 2009;64:216-23.
  10. O’Donnell et al., COPD 2007;4:225-36.
  11. Rodriguez-Roisin R et al., J Appl Physiol 2009;106:1902-8.
  12. Peinado VI et al., Chest 2008;134:808-14.
  13. Barnes PJ et al., Eur Respir J 1997;10:1285-91.
  14. Barr RG et al., N Engl J Med 2010;362:217-27