Сахарный диабет (СД) представляет собой группу метаболических хронических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, приводящей к поражению различных органов и систем. Одно из основных ее последствий — повреждение сосудистой сети, вследствие которого развиваются микро- и макрососудистые осложнения. Предположительно, результатом длительно протекающего воспалительного процесса и повреждения артериальной стенки в периферической или коронарной сосудистой системе становится атеросклероз 1. К тому же на фоне сахарного диабета 2 типа (СД 2) повышается свертываемость крови и нарушается фибринолиз, что еще более увеличивает риск окклюзии сосудов и повышает вероятность сердечно-сосудистых событий 1.

Патологические изменения, происходящие в организме при СД, приводят к резкому росту риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Известно, что 25% всех инсультов происходят у пациентов, страдающих СД и его сочетанием с артериальной гипертензией 1,2. Вероятность инсульта у больных СД 2 в 1,5–4 раза выше риска его развития у людей, которые не страдают диабетом 1. Крупное проспективное исследование 3 с участием 13105 пациентов, которых наблюдали на протяжении 20 лет, показало, что у лиц с СД 2 типа риск развития инфаркта миокарда или инсульта увеличивается в 2–3 раза, а риск смерти — в 2 раза, независимо от других предикторов развития  ССЗ. Эти данные соотносятся и с результатами других исследований4.

Haffner, S. M., Lehto, S., Rönnemaa, T., Pyörälä, K. & Laakso, M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New England journal of medicine 339, 229–234 (1998).

Одно из наиболее знаменитых исследований на эту тему, опубликованное Steven M.Haffner в NEMJ еще в 1998 году 4,  показало, что риск инфаркта миокарда у больных СД 2 в целом  эквивалентен вероятности повторного инфаркта у пациентов, уже перенесших эту катастрофу в прошлом. Доклад Национальной образовательной программы США по холестерину и Европейские рекомендации по предотвращению ССЗ в клинической практике заявили о прямой связи между развитием диабета и ИБС 5,6. Отметим, что именно ССЗ являются основной причиной смерти у больных СД 1.Только в прошлом, 2015 году от осложнений диабета погибло около 5 миллионов человек в возрасте 20–79 лет, что составляет 14,5% глобального показателя смертности от всех причин7

Адекватный контроль гликемии позволяет снизить вероятность развития осложнений СД, и это было убедительно продемонстрировано еще в исследовании UKPDS 8. В этой же работе была показана и связь между осложнениями СД и артериальной гипертензией. Существуют данные об ассоциации между уровнем HbA1c и степенью тяжести ИБС 9.  Эффективность контроля индивидуальных сердечно-сосудистых (СС) факторов риска, к числу которых относится дислипидемия, повышенная масса тела и гипертензия, для предотвращения или контроля ССЗ, а также снижения смертности у больных диабетом была подтверждена и в более поздних работах 10,11.

Увеличению риска развития ССЗ, и ИБС в частности, могут способствовать различные патологические процессы, среди которых эндотелиальная дисфункция 12, повышение агрегации тромбоцитов 13, нарушения коагуляции 14, снижение фибринолитической активности 15, а также повышение артериального давления 16 и нарушения липидного обмена 17.  

Главным фактором риска и ССЗ, и микроваскулярных осложнений у больных СД 2 считается артериальное давление 18.  Снижение систолического давления у больных СД на каждые 10 мм рт.ст. ассоциируется со снижением риска инфаркта миокарда на 11% и смерти на 15% 16. Примерно у 80% больных СД 2 артериальная гипертензия (АГ) предшествует развитию диабета 19

В основе нескольких патологических процессов, характерных для СД 2, — гиперинсулинемии, дислипидемии и АГ — лежит снижение чувствительности тканевых рецепторов к инсулину. Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии, способствующей развитию АГ посредством нескольких механизмов. Во-первых, инсулин стимулирует активность симпатико-адреналовой системы, что приводит к повышению сердечного выброса, сосудистому спазму и повышению периферического сопротивления. Во-вторых, инсулин повышает реабсорбцию ионов натрия в проксимальных почечных канальцах, вследствие чего уровень катионов натрия и кальция в стенках сосудов повышается, что сопряжено со спазмов сосудов. В-третьих, инсулин способствует усилению пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, что приводит, опять-таки, к повышению общего периферического сопротивления и сужению просвета сосудов. И, наконец, инсулин блокирует активность Na-K-АТФазы и Ca-Mg-АТФазы, способствуя этим повышению содержания катионов натрия и кальция внутри клетки и повышению чувствительности ферментов к действию сосудосуживающих агентов 19

Ассоциация между развитием ССЗ и снижением уровня артериального давления и массы тела была косвенно подтверждена и в совсем недавних исследованиях, изучающих влияние на макрососудистые осложнения современных препаратов группы агонистов глюкагонподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2, или иSGLT2) 20,21. Известно, что представители обеих групп способствуют снижению артериального давления и массы тела, и, как было показано в исследованиях, на фоне их применения значительно снижается вероятность развития ССС и смерти от любой причины 20,21

Необходимость контроля массы тела в целях предотвращения макроваскулярных осложнений, и в том числе ССЗ, была подчеркнута и в рекомендациях ADA 18, отмечающих, что снижение массы тела у пациентов с повышенным весом или ожирением сопряжено с клиническими преимуществами, в том числе нормализацией гликемии, артериального давления и/или уровня липидов. Тесная связь между повышенной массой тела или ожирением и продолжительностью жизни у больных СД2 была продемонстрирована в исследовании Lean, 1990 22. Его результаты показали, что снижение массы тела у пациентов с СД2 на каждый килограмм ассоциируется с увеличением продолжительности жизни на 3–4 месяца. По данным исследования DF Williamson 23снижение веса на 0,5–9,0 кг приводит к снижению смертности, связанной с диабетом, на 30–40%. 

Гипотеза, предполагающая, что связь между ожирением (избыточным весом) и СД обусловлена общими факторами риска (например, низкой физической активностью или избыточным потреблением жиров), опровергается данными исследований, подтверждающими, что снижение веса ассоциируется с улучшением прогноза СД. Предполагается, что ассоциация между избыточным весом и диабетом может быть результатом исчерпанной возможности адипоцитов хранить липиды при ожирении, вследствие чего жировые депо образуются в других тканях, в частности, в печени и мышцах 24. Повышение уровня эктопических липидов коррелирует с инсулинорезистентностью, что повышает риск развития СД 2 25. Кроме того, повышенный уровень свободных жирных кислот, а также их превращение в производные ацил-КоА с длинной цепью приводит к замедлению транспорта глюкозы и дальнейшей инсулинорезистентности в печени и мышцах 26. Свой вклад в разрушение β-клеток вносят лептин и цитокин, уровень которых увеличивается при ожирении 27.  Кроме того, уровень адипоцитокина адипонектина в плазме крови снижается и при ожирении, и при резистентности к инсулину 28.  Таким образом, целый комплекс сложных патофизиологических процессов, происходящих при повышенном весе, свидетельствует, что СД 2 в значительной степени является болезнью ожирения. В медицинской литературе появился даже специальный термин, объединяющий два заболевания, — «diabesity», что является веским свидетельством злободневности проблемы, а также необходимости взвешенного, комплексного подхода к терапии диабета.

Не менее важная цель комплексной терапии СД — контроль показателей липидного обмена. Диабет ассоциируется с дислипидемией, проявляющейся, как правило, повышенным содержанием триглицеридов, сниженным уровнем ЛПВП и незначительно увеличенной концентрацией ЛПНП 29. Метаанализ, включающий 14 рандомизированных исследований с участием более 18000 пациентов 30, продемонстрировал снижение смертности от всех причин на 9% и сердечно-сосудистой смертности на 13%  при снижении уровня ЛПНП на каждый ммоль/л. Гиперлипидемия, ассоциированная с СД, развивается вследствие изменения метаболизма липопротеинов, а именно, в результате повышения выработки, уменьшения клиренса и/или изменения состава липопротеинов, вызванных, в свою очередь, изменением содержания инсулина, глюкозы и свободных жирных кислот при диабете 31.

Большинство современных рекомендаций по ведению СД, в том числе руководства ADA/EASD 2015 года 32 подчеркивают, что оптимальное лечение СД 2 должно учитывать необходимость управления различными сопутствующими заболеваниями и осложнениями диабета, и в первую очередь, ССЗ. В этой связи большой интерес вызывает появление в клинической практике сахароснижающих препаратов потенциально новой группы, ингибиторов НГЛТ2, и, в частности, дапаглифлозина.

Эффективность дапаглифлозина основана на мощном, селективном ингибировании натрий-глюкозного транспортера 2 типа, который является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. В результате снижения реабсорбции глюкозы ее выведение почками увеличивается, вследствие чего снижается концентрация глюкозы натощак и после приема пищи, а также уменьшается содержание гликированного гемоглобина HbA1c. Данные свидетельствуют, что глюкозурия, индуцируемая ингибиторами НГЛТ2, также может значительно улучшить секрецию инсулина в β-клетках и чувствительность к инсулину в периферических тканях, ассоциируемую с уменьшением уровня глюкозы в плазме 33.

Клинические исследования 34 показывают значительное снижение уровня тощаковой глюкозы при приеме 100 мг дапаглифлозина уже на второй день терапии (-9,3%, p<0,001) и дозозависимое падение глюкозы натощак на 13-ый день лечения на -13,3% и -21,8% при приеме 25 и 100 мг дапаглифлозина, соответственно.

Результаты 12-недельного исследования, изучавшего эффективность и переносимость дапаглифлозина 35, показали снижение уровня гликированного гемоглобина на -0,55% – -0,90%. В том же исследовании было продемонстрировано и благоприятное влияние препарата на еще один важнейший параметр — массу тела.

Потеря массы тела, ассоциированная с приемом иНГЛТ2, имеет двухфазный характер. Она связана с начальным снижением веса вследствие потери жидкости, а также с последующей постепенной потерей калорий из-за повышенной экскреции глюкозы с мочой 33.

Дапаглифлозин, индуцируя контролируемую глюкозурию, способствует ежедневной потере 200–300 ккалорий. По результатам исследования, снижение массы тела через 12 недель терапии дапаглифлозином составило -1,3 – -2 кг 35, при этом не было отмечено клинически значимых изменений осмолярности, а также нарушения функции почек.

Интересные данные получены и в еще одном, недавнем исследовании 2015 года 36, показавшем, что снижение массы тела на фоне лечения дапаглифлозином на 2 кг способствовало нормализации гликированного гемоглобина на 6% по сравнению с начальными показателями, а также снижению систолического и диастолического давления на 28% и 24%, соответственно. Эта работа продемонстрировала, что снижение массы тела, ассоциированное с приемом дапаглифлозина, вносит свой вклад в нормализацию гликемии и артериального давления у больных СД 2.

Механизм гипотензивного эффекта иНГЛТ2 до конца не изучен. По всей вероятности, это свойство связано с мягким осмотическим мочегонным действием в сочетании со снижением массы тела и повышением гематокрита 33.  Метаанализ, оценивающий данные 13 плацебо контролируемых исследований, показал, что на фоне лечения дапаглифлозином у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, уровень систолического и диастолического давления снижается по сравнению с начальными показателями на 3,6 и 1,2 мм рт.ст., соответственно. У негипертензивных больных СД2 показатели систолического и диастолического давления также упали по сравнению с начальными цифрами на 2,6 и 1,2 мм рт.ст., соответственно 37.

Sjöström, C. D., Johansson, P., Ptaszynska, A., List, J. & Johnsson, E. Dapagliflozin lowers blood pressure in hypertensive and non-hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes and Vascular Disease Research 1479164115585298 (2015).

Наряду со снижением веса и артериального давления дапаглифлозин имеет практически нейтральное влияние на показатели липидного обмена, незначительно повышая уровень общего холестерина и ЛПНП и вместе с этим повышая содержание ЛПВП и снижая содержание триглицеридов 38

 

Современные представления о сахарном диабете 2 типа как о метаболическом расстройстве, характеризующемся не только гипергликемией и инсулинорезистентностью, но и дислипидемией, гипертензией и абдоминальным ожирением требуют многофакторного подхода к управлению заболеванием. Корректный контроль параметров, ассоциирующихся с сердечно-сосудистым риском, — массы тела и артериального давления, — снижает риск развития опасных макрососудистых осложнений, в том числе сердечно-сосудистых катастроф. Поэтому терапия СД 2 типа должна включать не только сахароснижающие препараты, но и для большинства пациентов — гипотензивные. 

В этой плоскости выход на внедрение в клиническую практику, в том числе  и российскую, препаратов группы ингибиторов НГЛТ2, способных контролировать гликемию, снижать вес, артериальное давление и при этом оказывающих нейтральное влияние на липидный профиль, открывает уникальную возможность комплексного контроля над СД и его макрососудистыми осложнениями с помощью сахароснижающей терапии.

Список литературы

  1. Fowler, M. J. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clin. diabetes 26, 77–82 (2008).
  2. International Diabetes Federation. Idf Diabetes Atlas. Idf Diabetes Atlas (2015). doi:2-930229-80-2
  3. Almdal, T., Scharling, H., Jensen, J. S. & Vestergaard, H. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke, and death: a population-based study of 13 000 men and women with 20 years of follow-up. Arch. Intern. Med. 164, 1422–1426 (2004).
  4. Haffner, S. M., Lehto, S., Rönnemaa, T., Pyörälä, K. & Laakso, M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 339, 229–234 (1998).
  5. Panel, N. C. E. P. N. E. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106, 3143 (2002).
  6. De Backer, G. et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 10, S1–S78 (2003).
  7. International Diabetes Federation. Idf Diabetes Atlas. Idf Diabetes Atlas (2015). doi:2-930229-80-2
  8. Group, U. P. D. S. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ Br. Med. J. 703–713 (1998).
  9. Ravipati, G. et al. Association of hemoglobin A 1c level with the severity of coronary artery disease in patients with diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 97, 968–969 (2006).
  10. Gaede, P., Lund-Andersen, H., Parving, H.-H. & Pedersen, O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 358, 580–591 (2008).
  11. Buse, J. B. et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care 30, 162–172 (2007).
  12. Eckel, R. H. et al. Prevention conference VI: Diabetes and cardiovascular disease writing group II: Pathogenesis of atherosclerosis in diabetes. Circulation 105, e138–e143 (2002).
  13. Winocour, P. D. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 41, 26–31 (1992).
  14. Kwaan, H. C. Changes in blood coagulation, platelet function, and plasminogen-plasmin system in diabetes. Diabetes 41, 32–35 (1992).
  15. Badawi, H., El-Sawy, M., Mikhail, M., Nomeir, A. M. & Tewfik, S. Platelets, coagulation and fibrinolysis in diabetic and non-diabetic patients with quiescent coronary heart disease. Angiology 21, 511–519 (1970).
  16. Adler, A. I. et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. Bmj 321, 412–419 (2000).
  17. O’Brien, T., Nguyen, T. T. & Zimmerman, B. R. Hyperlipidemia and diabetes mellitus. in Mayo Clinic Proceedings 73, 969–976 (Elsevier, 1998).
  18. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes--2014. Diabetes Care 37, S14–S80 (2014).
  19. Шестакова, М. В. Артериальная гипертония и Сахарный диабет:, механизмы развития и тактика лечения. Сахарный диабет (1999).
  20. Zinman, B. et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. 150917085022006 (2015). doi:10.1056/NEJMoa1504720
  21. Marso, S. P. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N. Engl. J. Med. (2016). doi:10.1056/NEJMoa1603827
  22. Lean, M. E. J., Powrie, J. K., Anderson, A. S. & Garthwaite, P. H. Obesity, Weight Loss and Prognosis in Type 2 Diabetes. Diabet. Med. 7, 228–233 (1990).
  23. Williamson, D. F. et al. Prospective study of intentional weight loss and mortality in never-smoking overweight US white women aged 40–64 years. Am. J. Epidemiol. 141, 1128–1141 (1995).
  24. Bays, H., Mandarino, L. & Defronzo, R. A. Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 463–478 (2004).
  25. McGarry, J. D. Banting lecture 2001 Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes 51, 7–18 (2002).
  26. Dresner, A. et al. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1–associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J. Clin. Invest. 103, 253–259 (1999).
  27. Donath, M. Y. et al. Mechanisms of β-cell death in type 2 diabetes. Diabetes 54, S108–S113 (2005).
  28. Hotta, K. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 20, 1595–1599 (2000).
  29. Costa, J., Borges, M., David, C. & Carneiro, A. V. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: metaanalysis of randomised controlled trials. Bmj 332, 1115–1124 (2006).
  30. Kearney, P. M. et al. Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 371, 117–125 (2008).
  31. Dunn, F. L. Hyperlipidemia in diabetes mellitus. Diabetes. Metab. Rev. 6, 47–61 (1990).
  32. Inzucchi, S. E. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 38, 140–149 (2015).
  33. Fioretto, P., Giaccari, A. & Sesti, G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc. Diabetol. 14, 1 (2015).
  34. Komoroski, B. et al. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin. Pharmacol. Ther. 85, 513–519 (2009).
  35. List, J. F., Woo, V., Morales, E., Tang, W. & Fiedorek, F. T. Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes. Diabetes Care 32, 650–657 (2009).
  36. Sjöström, C. D., Hashemi, M., Sugg, J., Ptaszynska, A. & Johnsson, E. Dapagliflozin-induced weight loss affects 24-week glycated haemoglobin and blood pressure levels. Diabetes, Obes. Metab. 17, 809–812 (2015).
  37. Sjöström, C. D., Johansson, P., Ptaszynska, A., List, J. & Johnsson, E. Dapagliflozin lowers blood pressure in hypertensive and non-hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Vasc. Dis. Res. 1479164115585298 (2015).
  38. Ptaszynska, A. et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf. 37, 815–829 (2014).