Статины и печень

 

О.Д.Остроумова, А.Н.Казюлин

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический

университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский

государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

Статья посвящена безопасности статинов с точки зрения гепатотоксичности. Представлены данные рекомендаций в плане мониторирования функции печени у пациентов, получающих статины. Обсуждаются вопросы выбора оптимальной схемы лечения статинами с позиции соотношения эффективность/безопасность.

Ключевые слова: статины, ингибиторы редуктазы гидроксиметил-глютарового кофермента А, розувастатин, эффективность, безопасность, побочные эффекты, гепатотоксичность, фармакокинетика.

Для цитирования: Остроумова О.Д. Статины и печень: взгляд кардиолога. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 85–88. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.85-88.

Abstract in English

Statins and the liver: a point of view from the cardiologist

O.D.Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation.

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.

The article is devoted to the safety of statins in terms of hepatotoxicity. These recommendations are presented in terms of monitoring liver function in patients receiving statins. The choice of the optimal scheme of statin therapy from the perspective of the efficiency/safety ratio are discussed.

Key words: statin, HMGCoA reductase inhibitor, rosuvastatin, efficacy, safety, adverse effects, hepatotoxicity, pharmacokinetics.

For citation: Ostroumova O.D. Statins and the liver: a point of view from the cardiologist. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 85–88. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.85-88

В настоящее время не вызывает сомнения целесообразность назначения статинов в первичной и вторичной профилактике различных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий1,2. Вопрос о назначении статинов в реальной клинической практике стоит не столько в самом факте назначения препаратов тем больным, которым они показаны (этот факт сомнению не подвергается) сколько в выборе оптимального статина в оптимальной дозе, чтобы максимально соблюсти соотношение польза/риск. Статины различаются по своим свойствам всасывания, биодоступности, связывания с белками плазмы, выведения и растворимости1-3. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, а другие статины представляют активную лекарственную форму. Всасывание препаратов этой группы варьирует от 20 до 98%. Многие статины в значительной степени подвергаются метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P450 за исключением правастатина, розувастатина и питавастатина. Эти ферменты в основном экспрессируются в печени и стенке кишечника. Несмотря на то что использование статинов в целом эффективно для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ответ на лечение, как и частота развития нежелательных явлений, различаются у отдельных пациентов1-3.

В последних европейских рекомендациях по дислипидемиям (2016 г.)1,2 имеется специальный раздел, посвященный безопасности статинов. Говоря о возможных побочных явлениях со стороны печени, имеется в виду активность в плазме крови аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), которые практикующие врачи часто используют для оценки функциональных нарушений печени. Эти показатели контролировались во всех клинических исследованиях статинов1,2,4,5. Повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдается очень редко, у 0,5–2,0% пациентов, принимающих статины, и носит дозозависимый характер1,2.

Существуют доказательства и устоявшаяся точка зрения о наличии прямой связи между дозой статинов и частотой повышения печеночных трансаминаз: 1% – при низких дозах, 2–3% – при средних и высоких6. Так, по данным метаанализа M.Silva и соавт.7, относительный риск для высоких доз статинов по сравнению с низкими составляет 4,48 (95% доверительный интервал 3,27–6,16; р<0,001).

Обратите внимание, что общим определением значительного повышения уровня печеночных ферментов является превышение верхней границы нормы (ВГН) в 3 раза, сохраняющееся при двух последовательных измерениях, которые обычно проводятся с коротким интервалом времени между ними (от нескольких дней до нескольких недель)1,2. Умеренное повышение АЛТ достоверно не связано с истинной гепатотоксичностью или изменением функции печени. Прогрессирование повреждений с развитием печеночной недостаточности наблюдается исключительно редко8.

Уменьшение уровня трансаминаз обычно наблюдается при снижении дозы препарата. Таким образом, пациенту, у которого наблюдалось повышение уровня трансаминаз, следует провести повторный анализ для подтверждения полученных результатов, после чего за ним следует наблюдать с более частым определением печеночных ферментов до их нормализации1,2,9-11. В случае сохранения повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше нормы лечение следует прекратить1,2.

Каковы практические рекомендации? Они четко прописаны в европейских рекомендациях 2016 г.1,2:

  • Перед началом лечения рекомендовано определить уровень АЛТ для выявления тех немногочисленных пациентов, которым лечение статинами противопоказано1,2. Напомним, что статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, так же как при миопатиях, беременности12.
  • АЛТ рекомендуется контролировать через 8–12 нед после начала гиполипидемической терапии или изменения дозы1,2.
  • После этого (когда закончен подбор дозы статина) регулярный контроль АЛТ во время лечения не рекомендуется и должен выполняться только по показаниям1,2. Обратите внимание на последнее положение, оно закреплено в европейских рекомендациях по лечению дислипидемий. Существует мнение, что именно длительное лечение статинами оказывает негативное влияние на печень, что не соответствует действительности. Длительная терапия статинами, как того требуют рекомендации1,2, не сопровождается повышением риска гиперферментемии, поэтому европейские эксперты вообще отменили контроль уровня АЛТ после подбора дозы статинов1,2.

Что делать в случае повышения уровня печеночных ферментов у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты?

Если уровень ферментов не превышает 3 ВГН1,2:

продолжать лечение;

повторно проверить уровень ферментов через 4–6 нед. Если уровень ферментов превышает 3 ВГН1,2:

прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровень ферментов через 4–6 нед;

после возвращения уровня АЛТ к норме следует попробовать с осторожностью вернуться к прежнему режиму лечения.

По мере нормализации активности печеночных ферментов нужно возобновить терапию тем же статином в меньшей дозе или же назначить другой статин начиная с минимальной дозы12. Если и после этих мер (статин в минимальной дозе) сохраняется повышение АЛТ>3 ВПН в двух последовательных измерениях, то некоторые эксперты рекомендуют таким больным принимать статины через день12. Обратите внимание, что это крайняя мера, если никаких других альтернатив нет, и наблюдается это казуистически редко. Рутинное назначение статинов через день является неправильным, их следует назначать в соответствии с инструкцией ежедневно.

Не забывайте также, что, если уровень АЛТ остается повышенным, необходимо проверить другие возможные причины его повышения, такие как употребление алкоголя или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)1,2.

Представляет интерес тот факт, что НАЖБП считают новым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений13. Имеется ряд данных, что повышение печеночных ферментов, согласно лабораторным тестам в условиях реальной клинической практики, является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений и смертности14-16. Установлено и обратное: у пациентов с наличием НАЖБП чаще выявляют субклинические признаки атеросклероза17.

Механизм повышения уровня трансаминаз неясен. Считается, что это происходит в результате изменения липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящего к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь6. Этот эффект присущ не только статинам, но и другим эффективно снижающим липиды препаратам6. Аналогичный эффект может наблюдаться в отношении других печеночных ферментов – щелочной фосфатазы, γ-глютамилтранспептидазы и билирубина. Особенности бессимптомного повышения трансаминаз6:

  • транзиторный характер;
  • развитие в первые 12 нед лечения;
  • отсутствие корреляции биохимических отклонений с гистопатологическими изменениями печени;
  • отсутствие предсказательной ценности в отношении поражения ткани печени.

Учитывая, что побочные эффекты статинов, в том числе риск повышения АЛТ, дозозависимы, «идеальным» статином будет тот, который обеспечивает необходимое снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в минимальных дозах, в этой связи особое внимание привлечено к розувастатину. Эффективность терапии розувастатином в сравнении с другими статинами хорошо изучена в контролируемых клинических исследованиях, таких как COMETS, LUNAR, MERCURY-I, SOLAR, STELLAR, входящих в программу GALAXY. В целом у больных, принимавших розувастатин, по сравнению с пациентами, применявшими другие статины (аторвастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин), отмечались значимо более выраженное снижение уровня холестерина (ХС) ЛПНП, достижение целевых показателей ХС ЛПНП у большего процента больных, а также значимо более выраженное снижение уровня общего ХС, триглицеридов, повышение ХС липопротеинов высокой плотности18.

В исследовании STELLAR (Statin therapies for elevated lipid levels compared across doses to rosuvastatin)19 после диетологического вводного 6-недельного периода 2431 пациент с гиперхолестеринемией был рандомизирован на группы розувастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг/сут), симвастатина (10, 20, 40 или80 мг/сут) и правастатина (10, 20 или 40 мг/сут). Выявлено, что розувастатин в стартовой дозе 10 мг/сут эффективнее снижает уровень ХС ЛПНП (на -46%), чем правастатин в дозе 40 мг/сут, симвастатин в дозе 80 мг/сут, аторвастатин в дозе 20 мг/сут (-43%)19. Следовательно, назначение розувастатина в дозе 10 мг/сут уже обеспечивает требуемое снижение уровня ХС ЛПНП у многих пациентов, и тем самым риск развития побочных эффектов минимален.

Был проведен специальный метаанализ20 по сравнению эффективности и безопасности розувастатина и аторвастатина, в него включено 25 исследований (20 тыс. пациентов), в которых напрямую сравнивались эффекты этих двух статинов. Частота повышения АЛТ>3 ВГН составила 0,012 и 0,025 на пациенто-лет для розувастатина в дозе 10 и 20 мг/сут соответственно, 0,012, 0,022, 0,043 для аторвастатина в дозе 10, 20 и 40 мг/cут соответственно. В таблице представлены данные по частоте подъема уровня печеночных ферментов и развитию побочных эффектов со стороны печени в долгосрочных клинических исследованиях оригинального розувастатина (Крестора)21-26.

Учитывая высокую эффективность розувастатина даже в низких дозах и одновременно низкую частоту повышения АЛТ>3 ВГН, данный статин обладает наиболее благоприятным профилем соотношения польза/риск27.На рисунке показано соотношение частоты стойкого повышения АЛТ (в процентах) и степени снижения ХС ЛПНП (в процентах) на фоне применения имеющихся на фармацевтическом рынке статинов в различных дозах27.Эти данные свидетельствуют, что влияние розувастатина на печень (повышение АЛТ) даже менее значимо, чем в случае других статинов в дозе до 40 мг при однозначно более выраженном влиянии розувастатина на уровень ХС ЛПНП27

.Дополнительные преимущества розувастатина заключаются в отсутствии потенциальных лекарственных взаимодействий, которые повышают риск развития побочных эффектов, поскольку розувастатин, как уже было сказано, не подвергается метаболизму в печени с участием изоферментов цитохрома P4501-3. Это особенно важно для пожилых пациентов и/или пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, которые получают одновременно большое количество лекарственных средств.

Говоря о назначении розувастатина у пожилых, следует напомнить, что возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина, поэтому больным пожилого возраста не требуется коррекции дозы розувастатина3,12. Учитывая данный факт, а также отсутствие метаболизма препарата в печени, не обнаружено увеличения риска развития побочных эффектов в виде повышения АЛТ>3 ВГН у пожилых больных по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Отдельного внимания заслуживает вопрос о применении статинов для снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Так, статины могут безопасно применяться у больных с неалкогольным стеатогепатозом28. Имеются немногочисленные исследования с участием небольшого количества пациентов, которые свидетельствуют о том, что статины не только безопасны, но и эффективны в лечении НАЖБП29,30. Полученные данные для розувастатина являются многообещающими. Так, в одном из исследований приняли участие 23 пациента с лабораторными и ультразвуковыми признаками НАЖБП29. Прием розувастатина в дозе 10 мг/сут в течение 8 мес приводил к нормализации повышенных на момент включения в исследование печеночных ферментов. Другое клиническое исследование включало 26 пациентов с НАЖБП30. Больным с умеренно повышенными ферментами печени на стартовом визите назначали розувастатин. Через 24 мес не было отмечено существенных изменений уровня ферментов печени. Однако при гистологическом исследовании у 33,3% пациентов отмечено улучшение в плане выраженности признаков стеатоза и фиброза30. Это исследование показывает, что розувастатин безопасен у больных НАЖБП29,30. Вопросы положительного влияния розувастатина на клинические и морфологические параметры при НАЖБП требуют изучения в специально спланированных рандомизированных исследованиях.

 

 

Стойкое повышение АЛТ – повышение более 3 ВГН при двух последовательных измерениях27.

Рисунок 1. Безопасность розувастатина: влияние на печень – соотношение польза/риск; частота повышения АЛТ> 3 ВГН и степень снижения ХС ЛПНП.

При сопутствующей терапии вирусных гепатитов противовирусными препаратами (интерферон-α, пегилированный интерферон-α, энтекавир, тенофовир, адефовир, ламивудин и телбивудин) необходимо взвешивать возможность межлекарственных взаимодействий и назначать статины с особой осторожностью28, 31. Допускается назначение статинов у пациентов, перенесших трансплантацию печени, а также при аутоиммунном гепатите28.

Таким образом, побочные явления со стороны печени на фоне приема статинов, особенно в низких дозах, очень редки, частота их развития не зависит от длительности приема статинов и возраста больных. Учитывая оптимальное соотношение эффективность/безопасность, розувастатин имеет явные клинические преимущества.

Литература

  1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37 (39): 2999–3058.
  2. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. рекомендации еок/еоа по диагностике и лечению дислипидемий 2016. рабочая группа европейского общества кардиологов (еок) и европейского общества атеросклероза (еоа) по диагностике и лечению дислипидемий. при участии: европейской ассоциации профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и реабилитации (EACPR). рос. кардиологич. журн. 2017; 5 (145): 7–77. / Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. Rekomendatsii EOK/EOA po diagnostike i lecheniiu dislipidemii 2016. Rabochaia gruppa Evropeiskogo obshchestva kardiologov (EOK) i Evropeiskogo obshchestva ateroskleroza (EOA) po diagnostike i lecheniiu dislipidemii. Pri uchastii: Evropeiskoi assotsiatsii profilaktiki serdechno-sosudistykh zabolevanii i reabilitatsii (EACPR). Ros. kardiologich. zhurn. 2017; 5 (145): 7–77. [in Russian].
  3. Кукес В.Г. и др. клиническая фармакология. учебник. под ред. В.Г.Кукеса, Д.А. Сычева. м.: ГЭотар-медиа, 2015. / Kukes V.G. i dr. Klinicheskaia farmakologiia. Uchebnik. Pod red. V.G.Kukesa, D.A.Sycheva. M.: GEOTAR-Media, 2015. [in Russian]
  4. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 52C–60C.
  5. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a studylevel network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 390–9.
  6. Силивончик Н.Н. статины и печень: безопасность. мед. новости. 2011; 8: 24–30. / Silivonchik N.N. Statiny i pechen': bezopasnost'. Med. novosti. 2011; 8: 24–30. [in Russian]
  7. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin-related adverse events: a metaanalysis. Clin Ther 2006; 28 (1): 26–35.
  8. Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012; 10: 264–71.
  9. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004; 126: 1287–92.
  10. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005; 329: 62–5.
  11. Dongiovanni P, Petta S, Mannisto V et al. Statin use and non-alcoholic steatohepatitis in at risk individuals. J Hepatol 2015; 63: 705–12.
  12. Кухарчук В.В. Гиполипидемические препараты. Глава 17 в справочнике по медикаментозному лечению сердечно-сосудистых заболеваний. под ред. е.и.чазова. м.: практика, 2015; с. 261–2. / Kukharchuk V.V. Gipolipidemicheskie preparaty. Glava 17 v spravochnike po medikamentoznomu lecheniiu serdechno-sosudistykh zabolevanii. Pod red. E.I.Chazova. M.: Praktika, 2015; s. 261–2. [in Russian]
  13. Katsiki N, Athyros VG, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Hyperuricaemia and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a relationship with implications for vascular risk? Curr Vasc Pharmacol 2011; 9: 698–705.
  14. Lioudaki E, Ganotakis ES, Mikhailidis DP. Liver enzymes: potential cardiovascular risk markers? Curr Pharm Des 2011; 17: 3632–43.
  15. Korantzopoulos P, Tzimas P, Kalantzi K et al. Association between serum gamma-glutamyltransferase and acute ischemic nonembolic stroke in elderly subjects. Arch Med Res 2009; 40: 582–9.
  16. Yun KE, Shin CY, Yoon YS, Park HS. Elevated alanine aminotransferase levels predict mortality from cardiovascular disease and diabetes in Koreans. Atherosclerosis 2009; 205: 533–7.
  17. Lizardi-Cervera J, Aguilar-Zapata D. Nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease. Ann Hepatol 2009; 8 (Suppl. 1): S40–3.
  18. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 (2): 177–93.
  19. McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003; 19 (8): 689–98.
  20. Wlodarczyk J, Sullivan D, Smith M. Comparison of Benefits and Risks of Rosuvastatin Versus Atorvastatin from a Meta-Analysis of Head-to-Head Randomized Controlled Trials. Am J Cardiol 2008; 102: 1654–62.
  21. Everett BM, Mora S, Glynn RJ et al. Safety Profile of Subjects Treated to Very Low Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels (<30 mg/dl) With Rosuvastatin 20 mg Daily (from JUPITER). Am J Cardiol 2014; 114: 1682–9.
  22. Fellstr-m BC, Jardine AG, Schmieder RE et al for the AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009; 360: 1395–407.
  23. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al for the CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248–61
  24. .Tavazzi L, Tognoni G, Franzosi M et al on behalf of the GISSI-HF investigators. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 635–41.
  25. GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231–9.
  26. GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223–30.
  27. Brewer HB. Benefit-Risk Assessment of Rosuvastatin 10 to 40 Milligrams. Am J Cardiol 2003; 92 (Suppl.): 23K–29K.
  28. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, Harrison SA. An Assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 Update. J Clin Lipidology 2014; 8: S47–S57.
  29. Antonopoulos S, Mikros S, Mylonopoulou M et al. Rosuvastatin as a novel treatment of non-alcoholic fatty liver disease in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2006; 184: 233–4.
  30. Nakahara T, Hyogo H, Kimura Y et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: an open-label, pilot study. Hepatol Res 2012; 42: 1065–72.
  31. Напалков Д.А. Безопасность статинов: что нужно знать практикующему врачу? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014; 10 (3): 331–5. / Napalkov D.A. Bezopasnost' statinov: chto nuzhno znat' praktikuiushchemu vrachu? Ratsional'naia farmakoterapiia v kardiologii. 2014; 10 (3): 331–5. [in Russian]

 

Во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов, и значительная часть больных принимают эти препараты. Объективная информация о любых нежелательных явлениях, вызванных приемом статинов, чрезвычайно важна, поскольку новость даже о небольшой частоте случаев гепатотоксичности приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных, что сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий. Наличие дозозависимого эффекта делает препаратом выбора статин, обладающий наиболее выраженным гиполипидемическим действием, что позволит назначать его в меньшей дозе. С другой стороны, преимущество имеет препарат, подвергающийся минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, что предотвратит перегрузку данной системы, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита. Данные эффекты полностью присущи розувастатину, отличающемуся низ кой частотой нежелательных лекарственных реакций при наибольшей для данного класса препаратов гиполипидемической активности.

Ключевые слова: статины, гепатотоксичность, безопасность применения, розувастатин

Для цитирования: Казюлин А.Н. Статины и печень: взгляд гастроэнтеролога. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 89–95. DOI: 10.26442/20751753_19.10.89-95 

Abstract in English

Statins and the liver: a point of view from the gastroenterologist

A.N.Kazyulin

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation.

Millions of people in the world should be given statins, and these drugs are taken by the large group of patients. Objective information concerning any adverse event associated with statin drugs is very important, because even the data showing low liver toxicity rate can lead to abrupt withdrawal or dose interruption of these life-saving drugs in a significant number of patients with increased risk of acute cardiovascular events. Statins are the agents of choice because of the existence of a dose-dependent effect and have the most significant hypolipidemic effect, and doctors can prescribe statins in a reduced dosing regimen. On the other hand, the needed drug is exposed to the minimal metabolism via the cytochrome P450 system and this can prevent the overloading of this system, drug metabolism disorders and development toxic (drug-induced) hepatitis. These effects are associated with rosuvastatin application. Rosuvastatin has the low frequency of unwanted drug reactions and best hypolipidemic activity of this class of drugs.

Key wordsstatins, hepatotoxicity, safety application, rosuvastatin.

For citation: Kazyulin A.N. Statins and the liver: a point of view from the gastroenterologist. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 89–95. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.89-95

Актуальность проблемы

На сегодняшний день убедительно показано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда и стенокардия, но и общую смертность. Это стало возможным благодаря применению статинов, которые введены в клиническую практику в 1986 г.1,2. Показано, что снижение холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на 1% уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 1%, а повышение ХС липопротеидов высокой плотности на 1% уменьшает риск ССЗ на 3%3,4. Соответственно, согласно международным и национальным российским рекомендациям для пациентов очень высокого риска, как и для пациентов высокого риска, целевые уровни ХС ЛПНП постоянно снижаются, что, безусловно, требует эскалации дозы статинов. Однако при этом возникает вопрос о безопасности такого лечения5,6.

Все статины оказывают влияние на печень, так как она является:

  • органом-мишенью для статинов вследствие того, что гепатоциты – главное место биосинтеза ХС, продукции липопротеидов и катаболизма ЛПНП;
  • местом метаболизма статинов7.

Патогенез поражения печени остается недостаточно изученным, для его объяснения предложен и обсуждается ряд механизмов. Так, имеются данные, что применение любых статинов может сопровождаться бессимптомным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) крови8,9. Аналогичный эффект наблюдается в отношении щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы и билирубина.

Механизм данного феномена неясен. Считается, что он обусловлен изменением липидных компонентов мембраны гепатоцитов, приводящим к повышению ее проницаемости с последующей «утечкой» печеночных ферментов и проникновением в кровь, и присущ не только статинам, но и другим эффективно снижающим липиды препаратам5, 10-13. С целью определения отклонения печеночных ферментов в отсутствие гепатотоксичности предложен термин «трансаминит»12.

Существенное значение имеет тот факт, что почти все статины трансформируются в печени микросомальными цитохромами CYP P450. При приеме других препаратов параллельно со статином возможны перегрузка системы цитохрома CYP P450, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита5, 14-20.

Данные литературы о морфологическом субстрате статинового гепатита достаточно разноречивы. Имеются сообщения, что клинически значимые токсические повреждения печени при приеме статинов возникают крайне редко; морфологически могут иметь место гепатит, холестаз или их сочетание, возникающие по механизму идиосинкразии или иммуноаллергического повреждения. Описаны единичные случаи аутоиммунного гепатита различной активности, спровоцированного приемом статинов5, 21, холестатического гепатита – при употреблении ловастатина22, правастатина23, аторвастатина24 и симвастатина25.

Статистические данные

Достаточно неоднородны данные о частоте изменений биохимических маркеров поражений при использовании статинов в целом и различных статинов в частности. Так, анализ баз Cochrane Collaboration, American College of Physicians Journal Club, включивший 42 848 пациентов, не выявил достоверного увеличения частоты подъема печеночных ферментов26. Имеются данные, что частота повышения трансаминаз при приеме 10 мг аторвастатина или 10–40 мг симвастатина составляет 0,5%27. В исследовании, опубликованном в 2006 г., частота повышения АЛТ и АСТ при лечении 5 мг розувастатина составляла 0,5%, 10 мг – 0,1%, 20 мг – 0,1%, 40 мг – 0,3%28.

С другой стороны, ряд крупных метаанализов поддерживают связь терапии статинами и нарушений функции печени. В метаанализе 35 исследований, включивших 74 102 лица, принимавших статины, повышение АСТ и АЛТ в плазме крови зафиксировано у 1,4%, при том что на фоне плацебо оно наблюдалось у 1,1% пациентов (р<0,01), абсолютный риск повышения уровней трансаминаз был 4,2; 95% доверительный интервал – ДИ 1,5–6,929. Более поздний метаанализ 135 исследований, включивших 246 955 лиц, обнаружил статистически достоверное увеличение риска повышения уровня трансаминаз при использовании любого типа статинов (относительный риск – ОР 1,51; 95% ДИ 1,24–1,84). Прямое сравнение частоты клинически значимого повышения трансаминаз для каждого из статинов выявило разнополярную тенденцию: для аторвастатина ОР 2,55; 95% ДИ 1,71–3,74, флувастатина ОР 5,18; 95% ДИ 1,89–15,55, в то время как для правастатина ОР 0,39; 95% ДИ 0,24–0,65, розувастатина – 0,63; 95% ДИ 0,42–0,94 и симвастатина – ОР 0,45; 95% ДИ 0,28–0,7330. При назначении симвастатина 481 больному с ишемическим инсультом повышение трансаминаз не более 3 норм выявлено в 2,3%, а более 3 норм – в 2,1% случаев31. По оценкам других авторов повышение уровней трансаминаз отмечается у 0,5–5% пациентов2, 32, 33

Безопасность применения статинов

В отечественном исследовании, опубликованном в 2009 г., лечение статинами (ловастатин и симвастатин) больных с атерогенной дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) к 12-й неделе приводило к выраженному гиполипидемическому эффекту, но в 62,9% случаев выявлялся цитолитический синдром34. Неоспоримо мнение, что статины, скорее всего, не сами по себе вызывают развитие поражения печени, а проявляют фоновую не диагностированную ранее патологию печени либо усиливают действие одновременно назначенного потенциально гепатотоксического препарата. Так, статины подавляют созревание транспортной РНК, необходимой для включения в состав полипептидной цепочки экзотической аминокислоты селеноцистеина2, 35.В связи с этим снижается продукция полноценных молекул селенопротеинов, в том числе одного из наиболее мощных антиоксидантов – глутатионпероксидазы, что при наличии дополнительного повреждающего фактора приводит к повышению чувствительности к воздействию свободными радикалами36. Кроме того, существует мнение, что статины повышают печеночную экспрессию рецепторов ЛПНП и липогенез в печени, что может стать причиной усиления жировой инфильтрации печени37.Наряду с этим большое число исследований доказало безопасность применения статинов при НАЖБП, гепатите С, алкогольной болезни печени, гепатоцеллюлярной карциноме, состоянии после трансплантации печени2,32,38–40.

В настоящее время проведено большое число исследований, подтверждающих безопасность применения статинов при НАЖБП. В представительном многопрофильном исследовании Dallas Heart Study 140 из 2264 участников принимали статины. Применение данных препаратов не приводило к повышению уровня АЛТ и риска развития стеатоза, более того, статины не повышали уровень АЛТ у пациентов с диагностированным до включения в исследование стеатозом печени37, 41.Результаты двух ретроспективных исследований применения статинов у больных НАЖБП позволили авторам сделать выводы, что значительная часть пациентов, нуждающихся в приеме статинов, имеют исходно повышенные уровни маркеров цитолиза или холестаза, причем статины не ухудшают состояние печени. Соответственно, врачи не должны воздерживаться от назначения статинов лишь на основании бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов42, 43.В ходе проспективного исследования у 23 пациентов с гиперлипидемией и НАЖБП, которые принимали 10 мг/сут оригинального розувастатина в течение 8 мес наблюдения, отмечена высокая эффективность в плане нормализации липидных показателей и безопасности применения в отношении функции печени44. В открытом пилотном исследовании 19 пациентов со стеатогепатитом и сопутствующей дислипидемией получали оригинальный розувастатин в течение 24 мес, к концу периода наблюдения также отмечены безопасность его применения и выраженный гиполипидемический эффект45. Аналогичные результаты получены при назначении статинов больным, инфицированным гепатитом С46, пациентам с гепатоцеллюлярной карциномой47.

Необходимо отметить, что высокая интенсивность терапии статинами увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций. The National Lipid Association Statin Safety (США) констатирует, что частота бессимптомного повышения уровня трансаминаз при использовании начальных или средних доз не превышает 1%; этот показатель повышается до 2–3% при применении любого статина в дозе 80 мг/сут48. Имеются данные, что риск повышения уровня трансаминаз существенно выше при использовании высоких доз по сравнению с низкими (ОР 3,10; 95% ДИ 0,88–7,85)6. По результатам метаанализа ОР повышения уровня трансаминаз при применении высоких доз статинов по сравнению с низкими составляет 4,48 (95% ДИ 3,27–6,16; р<0,001)49. Согласно результатам метаанализа безопасности различных доз аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг/сут) частота персистирующего увеличения уровней трансаминаз выше 3 норм составляла 0,1, 0, 0,2, 0,5% соответственно (в группах плацебо – 0,2%), причем в целом повышение уровня трансаминаз у больных, получавших 80 мг, было 3,2% против 0,9% во всех остальных группах50. Метаанализ случаев клинически значимого повышения трансаминаз среди 188 503 лиц, получавших статины, выявил четкую дозозависимость. Больные, принимавшие аторвастатин в дозе более 20 и 40 мг и менее в день, имели ОР повышения трансаминаз 2,42; 95% ДИ 1,10–5,55, в то время как при дозе более 40 мг ОР возрастал до 5, 25; 95% ДИ 3,89–7,24; для флувастатина в дозировке более 40 мг – ОР 4,16; 95% ДИ 1,60–14,36; для симвастатина в дозе более 40 мг – ОР 2,83; 95% ДИ 1,47–5,87, что существенно выше уровня трансаминаз в целом (ОР 1,51; 95% ДИ 1,24–1,84)30. Вместе с тем в ряде других исследований доказательств дозозависимости не получено7.

В российских рекомендациях, опубликованных в 2017 г., приведен следующий алгоритм ведения больных при повышении уровня АЛТ/АСТ у пациентов, принимающих гиполипидемические препараты. Если уровень ферментов не превышает 3 верхние границы нормы (ВГН), необходимо продолжать лечение; повторно проверить уровень ферментов через 4–6 нед. Если уровень ферментов превышает 3 ВГН – прием статинов следует прекратить или снизить дозу препаратов, повторно проверив уровень ферментов через 4–6 нед; после возвращения уровня АЛТ к норме вернуться к прежнему режиму лечения; если уровень АЛТ остается повышенным, проверить другие возможные причины51.Во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов и, значительная часть больных используют эти препараты. Объективная информация о любых нежелательных явлениях, вызванных приемом статинов, чрезвычайно важна, поскольку новость даже о небольшой частоте случаев гепатотоксичности приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных, что сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий.

 

Принцип выбора препарата

При выборе препарата лечащий врач должен оценить риск лекарственных взаимодействий, наличие сопутствующей патологии и приверженность больных лечению2. Наличие дозозависимого эффекта делает препаратом выбора статин, обладающий наиболее выраженным гиполипидемическим действием, что позволит назначать его в меньшей дозе, кроме того, низкая дозировка лекарственного средства способна улучшить приверженность лечению. Немаловажным фактором является то, что основным контингентом потребителей статинов являются лица среднего и пожилого возраста, часто имеющие полиорганную патологию. В этой ситуации препаратом выбора станет статин, подвергающийся минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, что предотвратит перегрузку данной системы, нарушение метаболизма лекарственных средств и развитие токсического (лекарственного) гепатита.

С этих позиций оригинальный розувастатин (Крестор) имеет ряд желательных фармакологических характеристик, в том числе более сильное угнетение 3-гидрокси-3метилглутарила-кофермента А-редуктазы по сравнению с другими статинами, а также относительную гидрофильность и селективность для поступления в печеночные клетки и высокую активность в них52-55.Розувастатин подвергается минимальному метаболизму в системе цитохрома Р450, в частности, без существенного метаболизма в системе цитохрома 3А4, что свидетельствует о низком потенциале взаимодействия со многими совместно назначаемыми лекарствами52, 53, 55, 56.. Эти выводы были подтверждены в клинических исследованиях, в которых розувастатин назначался в сочетании с эритромицином, азолами, фенофибратом и дигоксином без признаков клинически значимых лекарственных взаимодействий57–62. В клинических наблюдениях больных с гиперхолестеринемией отсутствовали побочные реакции, когда оригинальный розувастатин применялся одновременно с гипотензивными, противодиабетическими средствами или заместительной гормональной терапией. Кроме того, не отмечено никакой видимой разницы в фармакологических эффектах оригинального розувастатина в связи с утренним или вечерним приемом, различиями дозы, возрастом, полом или потреблением пищи61–63.

Долгосрочные исследования также выявили высокий уровень безопасности препарата. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование JUPITER было посвящено оценке эффективности оригинального розувастатина в качестве первичной профилактики ССЗ у 17 802 лиц с нормальным или низким уровнем ХС ЛПНП (менее 3,4 ммоль/л) и повышенным уровнем Среактивного белка (2 мг/л и более), которые были рандомизированы на две группы с назначением розувастатина 20 мг/сут либо плацебо. Средний уровень наблюдения – 2 года (максимум – 5 лет). Частота развития любых изменений со стороны печени в группе розувастатина составила 2,4% (210/8901) и группе плацебо – 2,0% (181/8901). Повышение уровня АЛТ>3 ВГН во время двух контрольных исследований встречалось в 0,3% (23/8901) случаев в группе розувастатина и 0,2% (23/8901) в группе плацебо, в любое время наблюдения – 1,4% (n=124) и 1,0% (n=87) соответственно64, 65.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование AURORA было разработано для оценки эффективности применения оригинального розувастатина в отношении профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов на терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. Больные были рандомизированы на две группы сравнения, получающие розувастатин 10 мг/сут либо плацебо. Средняя продолжительность исследования составила 3,2 года (максимум – 5,6 года), средняя продолжительность терапии статином или плацебо – 2,4 года (в среднем – 2,2 года). Частота развития нарушений функции печени с повышением печеночных ферментов была близка в группе розувастатина и группе плацебо – 4,8% [66/1389] и 3,9% [54/1378] соответственно; p=0,28. Уровень АЛТ>4 ВГН повышался в 0,4% случаев в обеих группах (5/1389) и (6/1378)66.

Первое крупномасштабное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование CORONA было спроектировано для оценки эффективности статина на исход ССЗ у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которые были рандомизированы на две группы сравнения, получающие оригинальный розувастатин 10 мг/сут либо плацебо. Средний период наблюдения составил 32,8 мес. Элевация АЛТ>3 ВГН, развившаяся 1 раз и более, была отмечена у 25 из 2514 пациентов, получавших розувастатин, и 24 из 2497 больных, получавших плацебо67.

Двухэтапное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование GISSI-HF было разработано для изучения эффективности приема либо омега-3полиненасыщенных жирных кислот, либо розувастатина на заболеваемость или смертность пациентов с сердечной недостаточностью. Первоначальные группы сравнения: омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты 1 г/сут либо плацебо. Если пациенты соответствовали критериям включения: уровень креатинина 2,5 мг/дл, АЛТ и АСТ≤1,5 ВГН, уровень креатининкиназы менее ВГН, то в дальнейшем они рандомизировались для получения оригинального розувастатина 10 мг/сут или плацебо. Средний период наблюдения составил 3,9 года. У 26 из 2285 пациентов в группе розувастатина и 12 из 2289 пациентов в группе плацебо терапия была прекращена вследствие повышения печеночных ферментов. Один пациент в группе плацебо (n=2289) прекратил терапию вследствие развития гепатоцеллюлярной желтухи68, 69.

С августа по декабрь 2003 г. врачами общей практики в Англии были разосланы вопросники по сбору данных о пациентах, которым был назначен оригинальный розувастатин, по крайней мере за 6 мес до сбора этой информации. Данные для анализа были собраны от 11 680 пациентов. За время проведения терапии в 171 (1,5%) случае было отмечено повышение уровня трансаминаз, из них в 57 (0,5%) случаях терапия была прекращена. В 9 случаях уровень АЛТ повышался более 3 ВГН. Уровень АЛТ был в 2,5 раза выше среди пациентов, начавших терапию с 40 мг розувастатина, по сравнению с теми, у кого начальная доза составила 10 мг (2,71; 95% ДИ 1,53–4,53). Оценка причинной ассоциации развития нежелательных побочных эффектов со стороны печени и приема розувастатина по 101 опроснику привела к следующим результатам: «вероятно» (n=19), «возможно» (n=48), «маловероятно» (n=22), «невозможно оценить» (n=12). Другие реакции со стороны печени на фоне приема розувастатина включали развитие аутоиммунного гепатита (n=1; «возможно»), цирроза (n=1; «маловероятно»), гепатита (n=1; «маловероятно») и желтухи (n=1; «возможно», n=4; «маловероятно»). Ни одного случая печеночной недостаточности или трансплантации печени отмечено не было70.

Другим существенным фактором в пользу оригинального розувастатина является его высокая гиполипидемическая активность, позволяющая назначать существенно более низкие дозы, чем при использовании других статинов, что, безусловно, является фактором профилактики нарушений функции печени.

 

В рандомизированном клиническом исследовании 3140 пациентов с дислипидемией, сахарным диабетом и 20% риском развития ишемической болезни сердца получали различные статины в течение 8 нед. Гиполидемический эффект 10 мг розувастатина был существенно более выражен по сравнению с 10 и 20 мг аторвастатина, 20 мг симвастатина и 40 мг правастатина (р<0,0001 для всех). Причем перевод на 16-й неделе всех больных, получавших аторвастатин, симвастатин и правастатин, на прием 10 мг розувастатина приводил к дальнейшей нормализации показателей (р<0,0001 для всех) [H.Schuster, 2004]. В 6-недельном рандомизированном открытом многоцентровом исследовании в параллельных группах 2431 пациент с гиперхолестеринемией был рандомизирован для получения розувастатина 10, 20, 40 или 80 мг; аторвастатина – 10, 20, 40 или 80 мг; симвастатина – 10, 20, 40 или 80 мг либо правастатина – 10, 20 или 40 мг. К окончанию лечения было установлено, что розувастатин уменьшал уровень ХС в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатин, на 26% больше, чем правастатин и 12–18% больше, чем симвастатин (все р<0,001). Целевые уровни ХС ЛПНП были достигнуты у 82–89% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10 до 40 мг, по сравнению с 69–85% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 до 80 мг71. Метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований, включивших 20 тыс. больных, был посвящен сравнительной оценке эффективности и безопасности розувастатина и аторвастатина. Полученные данные продемонстрировали существенно более высокую эффективность розувастатина по сравнению с аторвастатином при соотношении доз 1:1 и 1:2 и близкую эффективность при соотношении доз 1:4, причем не было различий в отношении неблагоприятных событий при любом соотношении доз. Так, при соотношении доз 1:1 разница в проценте снижения ХС ЛПНП составляла 8,52%, 95% ДИ 9,23–7,81, при соотношении доз 1:2 – 3,24%, 95% ДИ 4,10–2,38, при соотношении 1:4 – 1,12%, 95% ДИ 0,24–2,48. Причем снижение уровня ХС ЛПНП для 5–40 мг розувастатина составляло 41,0–56,0%, а для 10–80 мг розувастатина – 37,2–51,3% соответственно72.Метаанализ VOYAGER, включивший 32 258 пациентов с дислипидемией в 37 рандомизированных клинических исследованиях, был посвящен сравнительной оценке эффективности приема розувастатина, аторвастатина и симвастатина. Проведенный анализ продемонстрировал существенное преимущество розувастатина. Так препарат в дозе 5 мг редуцировал уровень ХС ЛПНП на 39%, эквивалентный ответ был получен при дозе аторвастатина 15 мг и симвастатина – 39 мг. Розувастатин в дозе 10 мг редуцировал уровень ХС ЛПНП на 44%. Эквивалентный эффект был получен при использовании 29 мг аторвастатина или 72 мг симвастатина. Розувастатин в дозе 20 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 50%, эквивалентный результат был получен при приеме 70 мг аторвастатина и не был достигнут при максимальной дозе симвастатина – 80 мг. Розувастатин в дозе 40 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 55%, подобный эффект не был достигнут при использовании максимальных доз аторвастатина и симвастатина, составляющих 80 мг73.

Следует отметить существенный факт в пользу использования оригинального розувастатина. Доводом для назначения генериков всегда была их меньшая стоимость по сравнению с оригинальным препаратом, так как 80% стоимости оригинального лекарственного средства составляет стоимость исследований эффективности и безопасности, а 20% – его синтеза. В то же время 50% себестоимости генерика – цена действующего вещества, 50% – расходы на рекламу и продвижение препарата. Однако для того, чтобы снизить цену генериков, ряд фармацевтических компаний либо изменяют методы синтеза, либо приобретают наиболее дешевые действующие вещества. Генерики могут отличаться от оригинальных препаратов по технологии производства и степени очистки. Соответственно, генерики далеко не всегда обладают должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью оригинальному препарату в силу использования некачественных субстанций и вспомогательных веществ74. Причем допустимое отклонение при проведении теста для проверки биоэквивалентности должно поддерживаться на уровне не менее 80% для выявления 20% различий между показателями сравнения75.Терапевтическая эквивалентность не является обязательной для регистрации генерика. Однако недостатками исследования только биоэквивалентности являются: изучение, как правило, на 18–24 здоровых добровольцах75, 76 и при однократном введении лекарственного вещества, в то время как фармакокинетика данного вещества может изменяться под влиянием многократного применения лекарственных доз76. В то же время оригинальный розувастатин (Крестор) зарегистрирован более чем в 100 странах мира77, его эффективность и безопасность изучены в клинических исследованиях, включивших более чем 68 тыс. пациентов78, с доказанным эффектом снижения общей и сердечно-сосудистой смертности65.

Заключение

Приведенные данные позволяют сделать ряд выводов. Даже сравнительно небольшая частота гепатотоксичности в условиях, когда во всем мире миллионы людей нуждаются в приеме статинов, приводит к отмене или временному прекращению приема этих жизненно важных препаратов у значительного числа больных. Это сопровождается повышением риска острых сердечно-сосудистых событий.

Соответственно, с учетом риска лекарственных взаимодействий, наличия сопутствующей патологии, приверженности больных лечению, особенно у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, атеротромботических событий, риском гепатотоксичности, препаратом выбора является оригинальный розувастатин. Вывод обусловлен его высокой гиполипидемической активностью, позволяющей использовать препарат в низких дозах, минимальным метаболизмом в системе цитохрома Р450, что дает низкий потенциал взаимодействия с совместно назначаемыми лекарствами. Соответственно, данные эффекты способствуют низкой частоте нежелательных лекарственных реакций при наибольшей для данного класса препаратов гиполипидемической активности со снижением общей и сердечно-сосудистой смертности.

Литература

  1. Драпкина О.М., Клименков А.В., Ивашкин В.Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? рмЖ. 2007; 13: 74. / Drapkina O.M., Klimenkov A.V., Ivashkin V.T. Mozhno li naznachat' statiny patsientam s patologiei pecheni? RMZh. 2007; 13: 74. [in Russian]
  2. Драпкина О.М., Фадеева М.В. Статины и печень. Коротко о главном. рмЖ. 2014; 6: 428. / Drapkina O.M., Fadeeva M.V. Statiny i pechen'. Korotko o glavnom. RMZh. 2014; 6: 428. [in Russian]
  3. Gordon DJ. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989; 79: 8–15.
  4. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). NIH Publication 2001; 5 (1): 3670.
  5. Губергриц Н.Б., Ларева Н.В., Клочков А.Е. Статины в гепатологии. Добро или зло? м.: 2014. / Gubergrits N.B., Lareva N.V., Klochkov A.E. Statiny v gepatologii. Dobro ili zlo? M.: 2014. [in Russian]
  6. Dale KM, White CM, Henyan NN et al. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med 2007; 120: 706–12.
  7. Силивончик Н.Н. Статины и печень: безопасность. Мед. новости. 2011; 8: 24–30. / Silivonchik N.N. Statiny i pechen': bezopasnost'. Med. novosti. 2011; 8: 24–30. [in Russian]
  8. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data – 2005. Am J Cardiol 2006; 97: 6C–26C.
  9. Cohen LH, Anania FA, Chalasani N. National Lipid Association Statin Safety Task Forse Liver Expert Panel. Am J Cardiol 2006; 97 (Suppl.): 77C–81C.
  10. Bhardwaj SS, Chalasani N. Lipid-lowering agents that cause drug-induced hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11: 597–613.
  11. Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, Schiff ER. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010; 85: 349–56.
  12. Dujovne CA. Side effects of statins: hepatitis versus “transaminitis”-myositis versus “CPKitis”. Am J Cardiol 2002; 89: 1411–3.
  13. Rossana M, Calderon MD, Luigi X et al. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010; 85 (4): 349–56.
  14. Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты? Рус. мед. журн. 2009; 17 (4): 210–5. / Drapkina O.M., Dubolazova Iu.V. Statiny i pechen': tupik ili novye gorizonty? Rus. med. zhurn. 2009; 17 (4): 210–5. [in Russian]
  15. Маев И.В., Полунина Т.Е. Лекарства и печень. Фарматека. 2013; 2: 80–8. / Maev I.V., Polunina T.E. Lekarstva i pechen'. Farmateka. 2013; 2: 80–8. [in Russian]
  16. Казюлин А.Н., Переяслова Е.В. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике. мед. совет. 2012; 9: 37–45. / Kaziulin A.N., Pereiaslova E.V. Lekarstvennaia gepatotoksichnost' v klinicheskoi praktike. Med. sovet. 2012; 9: 37–45. [in Russian]
  17. Полунина Т.Е., Маев И.В., Полунина Е.В. Гепатология для практического врача. руководство для врачей. м.: авторская академия; товарищество научных изданий кмк, 2009. / Polunina T.E., Maev I.V., Polunina E.V. Gepatologiia dlia prakticheskogo vracha. Rukovodstvo dlia vrachei. M.: Avtorskaia akademiia; Tovarishchestvo nauchnykh izdanii KMK, 2009. [in Russian]
  18. Alegret M, Silvestre JS. Pleotropic eff ects of statins and related pharmacological experimental approaches. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006; 28 (9): 627–56.
  19. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 565–81.
  20. Lee W. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: 474–85.
  21. Alla V, Abraham J, Siddiqui J et al. Autoimmune hepatitis triggered by statins. J Clin Gastroenterol 2006; 40 (8): 757–61.
  22. Grimbert S, Pessayre D, Degott C, Benhamou JP. Acute hepatitis induced by HMG-CoA
    reductase inhibitor, lovastatin. Dig Dis Sci 1994; 39 (9): 2032–3.
  23. Hartleb M, Rymarczyk G, Januszewski K. Acute cholestatic hepatitis associated with pravastatin. Am J Gastroenterol 1999; 94 (5): 1388–90.
  24. Jimenez-Alonso J, Osorio JM, Gutierrez-Cabello F et al. Atorvastatin-induced cholestatic hepatitis in a young woman with systemic lupus erythematosus. Grupo Lupus Virgen de las Nieves. Arch Intern Med 1999; 159 (15): 1811–2.
  25. Ballare M, Campanini M, Catania E et al. Acute cholestatic hepatitis during simvastatin administration. Recenti Prog Med 1991; 82 (4): 233–5.
  26. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166: 2307–13.
  27. Marz W, Wollschlager H, Klein G et al. Safety of low-density lipoprotein cholesterol reduction with atorvastatin versus simvastatin in a coronary heart disease population (the TARGET TANGIBLE Trial). Am J Cardiology 1999; 84 (1): 7–13.
  28. McAfee AT, Ming EE, Seeger JD et al. The comparative safety of rosuvastatin: a retrospective matched cohort study in over 48,000 initiators of statin therapy. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2006; 15 (7): 444–53.
  29. Kashani A, Phillips CO, Foody JM et al. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114 (25): 2788–97.
  30. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative Tolerability and Harms of Individual Statins. A Study-Level Network Meta-Analysis of 246 955 Participants From 135 Randomized, Controlled Trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6: 390–9.
  31. Zhang X, Mao S, Luo G et al. Effects of simvastatin on apolipoprotein M in vivo and in vitro. Lipids Health Dis 2011; 10: 112.
  32. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Статины и печень: друзья или враги? Критический обзор. сердце: журн. для практикующих врачей. 2011; 10, 1 (57): 38–42. / Drapkina O.M., Ashikhmin Ia.I., Ivashkin V.T. Statiny i pechen': druz'ia ili vragi? Kriticheskii obzor. Serdtse: zhurn. dlia praktikuiushchikh vrachei. 2011; 10, 1 (57): 38–42. [in Russian]
  33. Brown WV. Safety of statins. Curr Opin Lipidol 2008; 19 (6): 558–62.
  34. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. м.: анахарсис, 2009. / Lazebnik L.B., Zvenigorodskaia L.A. Metabolicheskii sindrom i organy pishchevareniia. M.: Anakharsis, 2009. [in Russian]
  35. Kromer A, Moosmann B. Statin-induced liver injury involves crosstalk between cholesterol and selenoprotein biosynthetic pathways. Mol Pharmacol 2009; 75 (6): 1421–9.
  36. Kostapanos MS, Milionis HJ, Elisaf MS. Rosuvastatin-associated adverse effects and drug-drug interactions in the clinical setting of dyslipidemia. Am J Cardiovasc Drugs 2010; 10 (1): 11–28.
  37. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology 2006; 44: 466–71.
  38. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени (наЖБп) и определению факторов риска развития заболевания. http://www.internist.ru/articles/ochrana/ochrana_224.html / Nikitin I.G. Skriningovaia programma po vyiavleniiu rasprostranennosti nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni (NAZhBP) i opredeleniiu faktorov riska razvitiia zabolevaniia. http://www.internist. ru/articles/ochrana/ochrana_224.html [in Russian]
  39. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, Lonardo A. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008; 48: 662–9.
  40. Riley P, Sudarshi D, Johal M et al. Weight loss, dietary advice and statin therapy in non – alcoholic fatty liver disease: a retrospective study. Int J Clin Pract 2008; 62 (3): 374–81.
  41. Hyogo H, Tazuma S, Arihiro K et al. Efficacy of atorvastatin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis with dyslipidemia. Metabolism 2008; 57 (12): 1711–8.
  42. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. J Hepatol 2007; 47 (1): 135–41.
  43. Kiderman A, Ben-Dov IZ, Glikberg F, Ackerman Z. Declining frequency of liver enzyme abnormalities with statins: experience from general practice in Jerusalem. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20 (10): 1002–5.
  44. Antonopoulos S, Mikros S, Mylonopoulou M et al. Rosuvastatin as a novel treatment of non-alcoholic fatty liver disease in hyperlipidemic patients. Atherosclerosis 2006; 184: 233–4.
  45. Nakahara T, Hyogo H, Kimura Y et al. Efficacy of rosuvastatin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with dyslipidemia: an open-label, pilot study. Hepatol Res 2012; 42: 1065–72.
  46. Henderson LM, Patel S, Giordano TP. Statin therapy and serum transaminases among a cohort of HCV-infected veterans. Dig Dis Sci 2010; 55 (1): 190–5.
  47. El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, Morgana RO. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes. Gastroenterology 2009; 136 (5): 1601–8.
  48. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006; 97: 89C–94C.
  49. Shepherd J, Barter P, Carmena R et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_Abstract&term=%22Waters+D%22%5BAuthor%5D. Diabetes Care 2006; 29: 1220–6.
  50. Hey-Hadavi JH, Kuntze E, Luo D et al. Tolerability of atorvastatin in a population aged > or=65 years: a retrospective pooled analysis of results from fifty randomized clinical trials. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4: 112–22.
  51. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики илечения атеросклероза. российские рекомендации VI пересмотр. Российское кардиологическое общество. национальное общество по изучению атеросклероза (НОА). российское общество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (росокр). м., 2017. / Diagnostika i korrektsiia narushenii lipidnogo obmena s tsel'iu profilaktiki i lecheniia ateroskleroza. Rossiiskie rekomendatsii VI peresmotr. Rossiiskoe kardiologicheskoe obshchestvo. Natsional'noe obshchestvo po izucheniiu ateroskleroza (NOA). Rossiiskoe obshchestvo kardiosomaticheskoi reabilitatsii i vtorichnoi profilaktiki (RosOKR). M., 2017. [in Russian]
  52. Olsson AG, McTaggart F, Raza A. Rosuvastatin: a highly effective new HMG-CoA reductase inhibitor. Cardiovasc Drug Rev 2003; 20: 303–28.
  53. McTaggart F, Buckett L, Davidson R et al. Preclinical and clinical pharmacology of rosuvas ta tin, a new 3-hydroxy-3 - methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor. Am J Cardiol 2001; 87 (Suppl.): 28B–32B.
  54. Brewer HBJr. Benefit-Risk Assessment of Rosuvastatin 10 to 40 Milligrams. Am J Cardiol 2003; 92 (Suppl.): 23K–29K.
  55. Kostapanos M S , Rizos CV, Elisaf ME. Benefit-Risk Assessme nt of Rosuvastatin in the Treatment of Atherosclerosis and Related Diseases. Drug Saf 2014; 37: 481–500.
  56. Michalets EL. Clinically significant cytochrome P-450 drug interactions-author’s reply. Pharmacotherapy 1998; 18: 892–3.
  57. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. The effect of erythromycin on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 51–6.
  58. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 322–9.
  59. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. La ck of effect of ketoconazole on the pharm acokinetics of rosuvastatin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94–9.
  60. Cooper KJ, Martin PD, Dane AL et al. The effect of fluconazole on the pharmacokinetics of rosuvastatin. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 527–31.
  61. Martin PD, Kemp J, Dane AL et al. No effect of rosuvastatin on the pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2002; 42: 1352–7.
  62. Mar tin P D, Dane A L, Schneck DW, Warwick MJ. An open-label , randomized, three-way crossover trial of the effects of coadministration of rosuvastatin and fenofibrate on the pharmacokinetic properties of rosuvastatin and fenofibric acid in healthy male volunteers. Clin Ther 2003; 25: 459–71.
  63. Data on file. Astra Zeneca LP, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire, UK; 1998–2003.
  64. Food and Drug Administration. CRESTOR briefing document for endocrinologic and metabolic drugs advisory committee meeting of December 15, 200 9 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocr nologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM193833.pdf. Accessed October 1, 2013.
  65. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359 (21): 2195–207.
  66. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE et al for the AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in pati ents undergoing hemodialysis . N Engl J Med 2009; 360: 1395–407.
  67. Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V et al for the CORONA Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007; 357: 2248–61.
  68. Tavazzi L, Tognoni G, Franzosi M et al on behalf of the GISSI-HF investigators. Rationale and design of the GISSI heart failure trial : a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symptomatic congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 635–41.
  69. GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-control led trial. L ancet 2008; 372: 1231–9.
  70. Kasliwa l R , Wilton LV, Cornelius V et al. Safety profile of rosuvastatin. Results of a prescription - event monitoring study of 11,680 patients. Drug Saf 2007; 30: 157–70.
  71. Jon es PH , Davidson MH, S tein EA et al. for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvas tati n, si mvas tatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 92: 152–60.
  72. W lod arczyk J, Sul liva n D, Smi th M. Comparison of Benefits and Risks of Rosuvastatin Versus Atorvastatin from a Meta-Analysis of Head-to-Head Randomized Controlled Trials. Am J Cardiol 2008; 102: 1654–62.
  73. Karlson BW, Palmer MK, Nicholls SJ et al. Doses of rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin that induce equal reductions in LDL-C and non-HDL-C: Results from the VOYAGER meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2016; 23 (7): 744–7.
  74. Тарловская И.Е. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. здоров’я украiнi. 20 11; 2: 34–5. / Tar lovskaia I.E. Generiki i original'nye preparaty: vzgliad prakticheskogo vracha. Zdorov,ia Ukraini. 2011; 2: 34–5. [in Russian]
  75. Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств». М.:МЗСР РФ, 2008. / Metodicheskie ukazaniia “Otsenka bi oekvivalentnosti lekarstvennykh sredstv”. M.: MZSR RF, 2008. [in Russian]
  76. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Проблема качества генериков и оценка их соответствия оригинальным препаратам. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (4): 314–20. / Zyrianov S.K., Belousov Iu.B. Problema kachestva generikov i otsenka ikh sootvetstviia original'nym preparatam. Klin. mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2010; 12 (4): 314–20. [in Russian]
  77. Астра-Зенека в мире. http://astrazene ka.ru/ about-us/az-world / Astra-Zeneka v mire. http://astrazeneka.ru/ about-us/az-world [in Russian]
  78. Schuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5 (2): 177–92.

Источник: журнал «Consilium medicum» VOL 19, №10, 2017.