Бактериальные лизаты в профилактике ОРИ

препарата Бронхо-Ваксом на частоту эпизодов
бронхита по сравнению с плацебо9 В последние годы среди иммуномодулирующих препаратов особый интерес вызывают лизаты бактерий. К таким препаратам относится Бронхо-Ваксом, применение которого способствует снижению заболеваемости ОРИ, а также уменьшению числа обострений хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Лизаты бактерий могут быть системного (Бронхо-Ваксом, Бронхо-мунал, Рибомунил) или преимущественно топического (ИРС-19, Имудон) действия. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуномодулирующее). Специфическое иммунизирующее действие против наиболее распространенных возбудителей респираторных заболеваний выгодно отличается от неспецифической иммуностимуляции своей целенаправленностью и эффективностью. Существуют вакцины против пневмококка (Пневмо 23, Превенар 13), гемофильной палочки и др., ежегодно появляются новые вакцины против вируса гриппа, стафилококка. Однако против большинства респираторных патогенов вакцин не существует, не говоря уже об отсутствии поливакцин с антигенами основных возбудителей респираторных инфекций.

Бактериальные лизаты можно назначать даже в острый период заболевания. Они эффективны в сочетании с соответствующей этиотропной (антибактериальной) терапией. Бактериальные лизаты способны возмещать недостаток стимуляции иммунной системы, связанный с бактериальной инфекцией, и оказывают положительное адаптогенное воздействие на нее.

Главная особенность микробных иммуномодуляторов – “вакциноподобное” действие. Эти препараты содержат инактивированные условно-патогенные бактерии (лизаты микробов или их клеточные фрагменты), которые наиболее часто вызывают инфекции верхних и нижних дыхательных путей. В ответ на пероральное или местное введение микробных иммуномодуляторов в плазматических клетках (альянсы B-лимфоцитов в лимфатических фолликулах слизистых оболочек, в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях) происходит выработка специфических антител к бактериальным антигенам, что приводит к высокоточному обезвреживанию микроорганизмов и токсинов, активации механизмов их уничтожения. Другими словами, лекарства этой подгруппы действуют как “неинъекционные прививки”. Остальные иммуномодуляторы таким специфическим действием не обладают.

При этом микробные иммуномодуляторы не только запускают выработку специфических антител, но активируют и другие “опции” иммунной защиты: стимулируют клетки, участвующие в переваривании и презентации антигенов (фагоциты), опознании (T-лимфоциты) и уничтожении (T-киллеры, B-лимфоциты и др.) чужеродных агентов.

Микробные иммуномодуляторы системного действия (для приема внутрь), примером которых может служить препарат Бронхо-Ваксом, способствуют формированию выраженного и стойкого иммунного ответа. После приема препарата внутрь активация иммунитета происходит не только в респираторной системе, но и в пищеварительном тракте, который также является значимым иммунным “плацдармом” в организме. При этом важно, что стимулированные препаратом иммунокомпетентные клетки (B-лимфоциты) мигрируют во все лимфоидные органы, где происходит интенсивная выработка антител к бактериальным компонентам лекарства. Затем иммуноглобулин А (IgA) вновь попадает на поверхность слизистых оболочек нижних и верхних дыхательных путей, обеспечивая в них стойкую защиту от инфекционных агентов.

В состав препарата Бронхо-Ваксом входят лизаты сразу 8 видов (21 штамм) условно-патогенных бактерий (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Klebsiella ozaenae, Moraxella catarrhalis )6. Включение лизатов наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей в сочетании с системным действием препарата повышает вероятность успешного результата при эмпирическом лечении респираторных инфекций.

Если суммировать все эффекты, то препарат Бронхо-Ваксом оказывает следующее воздействие на иммунную систему:

  • стимулирует функциональную и метаболическую активность макрофагов, в том числе альвеолярных, против инфекционных агентов и опухолевых клеток;
  • стимулирует активность В-клеток, увеличивая при этом выработку специфических антител к патогенным микроорганизмам;
  • увеличивает число и повышает активность Т-хелперов;
  • увеличивает количество секреторных IgA в слюне, слизистой дыхательных путей, жидкости бронхоальвеолярного лаважа, секрете желудка;
  • увеличивает сывороточные концентрации IgG, IgM и IgA;
  • повышает активность NK-клеток (NK – натуральные киллеры);
  • увеличивает выработку важнейших цитокинов и медиаторов воспаления: интерферона-γ , интерферона-α , интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α , нейтрофилактивирующего фактора, простагландина Е2;
  • улучшает взаимодействия иммунокомпетентных клеток между собой, нормализует иммунорегуляторный индекс;
  • уменьшает супрессорную активность Т-лим фоцитов;
  • уменьшает сывороточную концентрацию IgE7, 8.

Таким образом, Бронхо-Ваксом не просто стимулирует, а оказывает системное иммуномодулирующее действие, обладает вакцинирующим эффектом. Препарат не только вызывает антигенспецифический иммунный ответ, но и воздействует на все неспецифические факторы иммунной системы.

 

Рис. 3. Тяжесть одышки (а, * – p < 0,01) и кашля (б, * – p < 0,02 ) у больных бронхиальной астмой и с частыми рецидивами острого бронхита9

Бронхо-Ваксом относится к хорошо изученным в клинической практике препаратам с доказанной в рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях высокой эффективностью и безопасностью как у детей, так и у взрослых. Во многих плацебоконтролируемых исследованиях была продемонстрирована его терапевтическая эффективность у 40,0–74,5% больных бронхитом и ХОБЛ. В качестве примера можно привести работу G. Czerniawska-Mysik et al. – многоцентровое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование, в которое вошло 60 пациентов с рецидивирующими острыми бронхитами и бронхиальной астмой в течение 6 мес9. Режим дозирования препарата Бронхо-Ваксом или плацебо был 1 капсула/сут курсами 10 дней на протяжении 3 мес, наблюдение 1 мес. Что особенно важно при лечении пациентов с бронхиальной астмой, на фоне терапии Бронхо-Ваксомом отмечалось уменьшение клинических симптомов заболевания, снижение потребности в использовании короткодействующих β2 -агонистов и уменьшение частоты обост рений хронического бронхита (рис. 2–4).

Клинический случай

 

Рис. 4. Среднемесячное количество ингаляций короткодействующих β2-агонистов у больных брон хиальной астмой9. p < 0,02

Пациент Р.С., 46 лет, страдает хроническим бронхитом в течение многих лет. Имеет длительный стаж курения – 21 год (количество сигарет – 20 за сутки). Обратился к пульмонологу в городской пульмонологический центр в сентябре 2014 г. в связи с частыми обострениями заболевания (более 3 раз в течение года), сопровождающимися повышением температуры до субфебрильных значений, усилением кашля, откашливанием гнойной мокроты в количестве 50–75 мл. При проведении спирометрии отклонений от нормы не обнаружено. В мокроте – ассоциация нескольких микроорганизмов (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae ) в значимом титре. Одновременно с назначением антибиотиков (респираторных фторхинолонов) назначен Бронхо-Ваксом 7 мг утром в течение 10 дней. Было проведено 3 таких курса с перерывом 20 дней. На 3-й день температура нормализовалась, мок рота стала откашливаться светлая. Через 6 мес вновь проведен 3-месячный прерывистый курс Бронхо-Ваксома, несмотря на отсутствие обост рений заболевания. После проведения профилактических курсов у пациента обост рений заболевания в последующем не было.

Говоря о профилактике респираторных инфекций, необходимо затронуть еще один аспект - воспалительный процесс в дыхательных путяху пациентов с ХОБЛ и возможности его профилактики.

Прогноз ХОБЛ определяется прежде всего по двум тесно взаимосвязанным показателям – активности хронического воспаления и частоте обострений. В настоящее время отдельно выделяют прогностически неблагоприятный фенотип заболевания – “ХОБЛ с частыми обострениями”. Таким образом, природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании.

Способностью ингибировать фосфодиэстеразу (ФДЭ) обладает теофиллин, который используется в клинической практике с 1930-х годов. Применение неселективных ингибиторов ФДЭ, подобных теофиллину, ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводит к частым нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Кроме того, теофиллин – очень слабый и неселективный ингибитор ФДЭ и в терапевтически значимых концентрациях (<50 мкмоль) вряд ли воздействует на ФДЭ-410. Таким образом, встал вопрос о разработке селективных ингибиторов ФДЭ-4.

С начала 1990-х годов научные исследования по ингибиторам ФДЭ-4 были направлены на изучение их эффективности при различных заболеваниях предположительно иммуновоспалительного генеза. Существенный интерес к ФДЭ-4 как мишени воздействия объясняется широкой функциональной ролью этого фермента в большинстве провоспалительных и иммунокомпетентных клеток.

Фосфодиэстераза-4 относится к основному семейству ФДЭ, которое экспрессируется клетками воспаления, включающими эозинофилы, T-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и дендритные клетки. Фосфодиэстераза-4 участвует в метаболизме циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), сигнальной молекулы, снижающей активность воспалительных клеток. Поэтому подавление фермента ФДЭ-4 способствует повышению уровня внутриклеточного цАМФ в тех клетках или внутриклеточных структурах, в которых ФДЭ-4 играет основную роль в расщеплении цАМФ (преимущественно лейкоциты). Дальнейшее про тивовоспалительное действие обусловлено подавлением активности провоспалительных клеток11, 12.

Фосфодиэстераза-4 рассматривается в качестве молекулярной мишени для большого спектра новых лекарственных препаратов, применяемых при различных показаниях, в том числе для лечения заболеваний органов дыхания.

В 1993 г. в сравнительной скрининговой программе из группы бензамидов был выделен рофлумиласт. Выявлена высокая эффективность и селективность рофлумиласта в конкурентном ингибировании ФДЭ-4. Рофлумиласт подавляет 4 типа ФДЭ-4 (А, В, С и D) и не оказывает влияния на другие изоферменты ФДЭ. Подавление ФДЭ-4 влияет на функционирование провоспалительных клеток, снижая приток и активность нейтрофилов, CD8+ T-клеток, макрофагов и эозинофилов.

Клиническая эффективность

 

Рис. 5. Влияние рофлумиласта на частоту обострений в подгруппах больных ХОБЛ с редкими и с частыми обострениями17

Рофлумиласт под торговым названием Даксас зарегистрирован в Европе, Канаде и других странах, включая Российскую Федерацию.

В США торговое название препарата – Daliresp. Рофлумиласт выпускается в лекарственной форме таблетки по 500 мкг и предназначен для приема 1 раз в день. Рофлумиласт одобрен EMA (European Medicines Agency – Европейское агентство лекарственных средств) в 2010 г. и FDA (U.S. Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) в 2011 г. В Российской Федерации препарат зарегистрирован в 2011 г. для терапии тяжелой ХОБЛ с частыми обострениями заболевания в анамнезе (≥ 2 в год)13. Именно этот клинический фенотип заболевания характеризуется высоким уровнем воспаления в легких.

Специально для оценки эффективности рофлумиласта в отношении частоты обострений ХОБЛ были проведены исследования М2-111, М2-112, М2-124 и М2-125 с 

Дополнительный объединенный ретроспективный анализ исследований М2-124 и М2-125 (3091 пациент с тяжелой ХОБЛ), опубликованный в медицинском журнале “Chest”, показал, что применение рофлумиласта значительно уменьшает риск развития обострений и может способствовать переходу пациентов из группы высокого риска, фенотипа ХОБЛ с частыми обост рениями, в группу с более стабильным течением заболевания – ХОБЛ с редкими обострениями17. У пациентов с частыми обострениями при применении рофлумиласта в течение года риск обострений снижался на 20% в сравнении с группой плацебо (коэффициент риска 0,799; p = 0,0148) (рис. 5). Кроме того, через 1 год терапии рофлумиластом у пациентов с невысокой частотой обострений (0–1 за год) снижался риск попадания в группу с частыми обострениями на 23% (коэффициент риска 0,768; p = 0,0018).

продолжительностью лечения 52 нед. В этих крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях выявлено, что рофлумиласт значительно снижает частоту обострений и улучшает легочную функцию при добавлении к терапии первой линии14, 15. В исследованиях М2-124 и М2-125 был выбран особый фенотип пациентов – ХОБЛ в сочетании с хроническим бронхитом (кашель, продукция мокроты) и наличием в анамнезе обост рений ХОБЛ, т.е. фенотип ХОБЛ с высокой активностью хронического воспаления15. В целевой популяции пациентов с ХОБЛ были выявлены статистически значимые различия между группами рофлумиласта и плацебо. Наблюдалось положительное влияние препарата как на среднетяжелые, так и на тяжелые обострения ХОБЛ. При этом использовалась следующая классификация обострений ХОБЛ по тяжести: среднетяжелое обострение – это обострение, потребовавшее назначения антибиотиков и/или системных глюкокортикостероидов, тяжелое обострение – потребовавшее госпитализации пациента16.

Дополнительный объединенный ретроспективный анализ исследований М2-124 и М2-125 (3091 пациент с тяжелой ХОБЛ), опубликованный в медицинском журнале “Chest”, показал, что применение рофлумиласта значительно уменьшает риск развития обострений и может способствовать переходу пациентов из группы высокого риска, фенотипа ХОБЛ с частыми обост рениями, в группу с более стабильным течением заболевания – ХОБЛ с редкими обострениями17. У пациентов с частыми обострениями при применении рофлумиласта в течение года риск обострений снижался на 20% в сравнении с группой плацебо (коэффициент риска 0,799; p = 0,0148) (рис. 5). Кроме того, через 1 год терапии рофлумиластом у пациентов с невысокой частотой обострений (0–1 за год) снижался риск попадания в группу с частыми обострениями на 23% (коэффициент риска 0,768; p = 0,0018).

Указанный клинический эффект не зависел от сопутствующей терапии. Эффективность препарата была отмечена как у пациентов с обострениями умеренной степени тяжести, так и у пациентов с тяжелыми обострениями. Опубликованные данные проведенных клинических исследований рофлумиласта продемонстрировали увеличение временн.ого интервала до первого и второго обострения ХОБЛ в подгруппе пациентов, которые перенесли обострение, и снижение отношения рисков при анализе в соответствии с результатами рандомизации (ITT-анализ (intention-to-treat analysis))15.

езультаты отдельного анализа показали, что в среднем срок до развития первого среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ был на 67 дней длиннее в группе рофлумиласта в сравнении с группой плацебо (303 дня при лечении рофлумиластом и 236 дней при лечении плацебо) (рис. 6). Кроме того, согласно полученным данным, прием рофлумиласта способствовал сниже нию частоты тяжелых обост рений ХОБЛ, приводящих к госпитализации/смерти, на 21,6% (рис. 7)18.

 

Рис. 6. Сроки до наступления первого среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ18

Относительный риск развития обострений в группе рофлумиласта составил для первого обострения 0,89 (p = 0,019), для второго – 0,79 (p = 0,001), для третьего – 0,73 (p = 0,003). При этом эффекты рофлумиласта были наиболее выраженными у пациентов с двумя или более обострениями за предыдущий год (частота обострений 1,51 для рофлумиласта vs 1,95 для плацебо; различие на 22%). Исследователи отметили, что прием рофлумиласта способствовал статистически значимому увеличению сроков до развития первого среднетяжелого и тяжелого обострения ХОБЛ, значительному снижению риска последующих обострений ХОБЛ, т.е. лечение рофлумиластом позволяет стабилизировать течение заболевания.

Уменьшение числа госпитализаций является важной целью лечения ХОБЛ и дает дополнительные преимущества в виде снижения затрат системы здравоохранения.

Доказано, что пациенты с фенотипом ХОБЛ с частыми обострениями характеризуются более быстрым снижением функции легких, физической активности, ухудшением качества жизни и увеличением риска смерти. Именно поэтому выявление таких пациентов и проведение активной терапии, направленной на снижение частоты обострений, являются важными шагами в стратегии лечения ХОБЛ.

 

Рис. 7. Влияние рофлумиласта на частоту тяжелых обострений ХОБЛ, приводящих к госпитализации18.

Во всех клинических исследованиях рофлумиласта в качестве показателя эффективности использовался объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1). У пациентов, получавших рофлумиласт, отмечено статистически значимое положительное действие препарата на этот показатель в сравнении с группой плацебо. В разных исследованиях ОФВ1 увеличился на 39–80 мл, в среднем приблизительно на 50 мл. Улучшение ОФВ1 отмечалось в течение 4 нед терапии. Различий в ответной реакции между лицами, курившими в прошлом или курящими в настоящем, а также между группами пациентов, использовавших или не использовавших сопутствующую терапию бронходилататорами короткого действия, не выявлено.

Влияние рофлумиласта на показатели функции внешнего дыхания изучали в 24-недельном исследовании М2-128 у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропия бромид19. Рофлумиласт при добавлении к терапии тиотропием бромидом достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилататора в сравнении с плацебо (p < 0,0001). Улучшение функциональных показателей становилось очевидным уже через 4–8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на протяжении всего периода исследования. Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Рофлумиласт, как селективный ингибитор ФДЭ-4, влияет на бронхиальную проходимость опосредованно благодаря своему противовоспалительному действию. Иными словами, добавление в схему лечения рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.

Рофлумиласт обычно хорошо переносится. Клинические исследования с участием 12 тыс. пациентов с ХОБЛ показали, что наиболее распространенными побочными эффектами были: диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство побочных эффектов были легкими или умеренными. Они проявлялись главным образом в первые недели лечения и в большинстве случаев исчезали по мере продолжения терапии.

Клинические наблюдения

В качестве иллюстрации эффективности рофлумиласта приводим следующие клинические наблюдения.Пациент М., 65 лет, пенсионер, обратился в январе 2013 г. в городской пульмонологический центр Челябинска с жалобами на кашель с гнойной мокротой объемом до 30 мл/сут. Из анамнеза известно, что пациент курит с 19 лет по 1 пачкесигарет в день. В последние 10 лет стал отмечать одышку при выполнении обычной физической нагрузки и ежедневный утренний кашель. С этого же времени отметил учащение обострений, которые стали беспокоить больного по 2–3 раза в год. Участковым врачом в прошлом году заподозрена ХОБЛ. Пациент обследовался у пульмонолога, где были проведены спирометрия, электрокардиография (ЭКГ), компьютерная томография (КТ), взяты анализы мокроты. Изменения при функциональном исследовании легких (ОФВ1 /форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 0,67; ОФВ1 44% от должного после 400 мкг сальбутамола) свидетельствовали о выраженной бронхиальной обструкции. Наблюдались характерные изменения на КТ органов грудной клетки. На основании всего изложенного был поставлен диагноз ХОБЛ III степени тяжести, риск D.

Больному назначена стандартная терапия: тиотропия бромид 18 мкг/сут в сочетании с будесонидом/формотеролом 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки ингаляционно. На фоне проводимой терапии состояние больного несколько улучшилось, меньше стала беспокоить одышка, но количество обострений осталось прежним. За 2012 г. было отмечено 3 обострения. Одно из них потребовало госпитализации, так как сопровождалось выраженной интоксикацией, высокой температурой и развитием дыхательной недостаточности. В январе 2013 г. к лечению добавлен рофлумиласт (Даксас) 500 мкг/сут внутрь. При последующих визитах в городской пульмонологический центр через 3, 6 и 12 мес отмечено только 1 нетяжелое обострение после ОРИ в декабре 2013 г. (лечение пациента проводилось амбулаторно). Из побочных действий наблюдалось учащение стула до 2 раз в сутки в 1-й месяц, которое потом не повторялось. Переносимость препарата была удовлетворительной. В настоящее время прием препарата продолжается.

В декабре 2012 г. на прием к пульмонологу обратилась Пациентка К. , 51 год, с ХОБЛ. Больная предъявляла жалобы на одышку при выполнении физической нагрузки (подъем на 4-й этаж), ежедневный кашель с мокротой желтого цвета в количестве около 20 мл/сут, частые обострения (5 раз в год), требующие назначения антибиотиков. Курит с 30-летнего возраста по 1 пачке в день. Были проведены спирометрия (ОФВ1 /ФЖЕЛ 0,65 и ОФВ1 47% от должного после 400 мкг сальбутамола), ЭКГ, КТ грудной клетки. Поставлен диагноз ХОБЛ III степени, риск С.

Назначен моксифлоксацин 400 мг/сут на 7 дней, тиотропия бромид 18 мкг в сочетании с индакатеролом 150 мкг ингаляционно и рофлумиласт (Даксас) 500 мкг/сут внутрь. Побочных действий препаратов пациентка не отметила. В январе 2013 г. выполнена прививка от пневмококковой инфекции (Превенар 13). В последующем наблюдалось улучшение состояния – уменьшились кашель и одышка. За 2013 г. было 1 нетяжелое обострение после ОРИ, которое не потребовало госпитализации и продолжалось 5 дней. В настоящее время прием препаратов, назначенных ранее, продолжается. Таким образом, можно говорить об успешном применении рофлумиласта (Даксас) у больных ХОБЛ с бронхитическим фенотипом с частыми обострениями.

Заключение

Применение бактериальных лизатов, в частности препарата Бронхо-Ваксом, у взрослых пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ сокращает частоту развития обострений этих заболеваний, уменьшает риск быстрого прогрессирования воспалительного процесса в органах дыхания, снижает частоту реинфекции при частых ОРИ, способствует нормализации функции иммунной системы, воздействуя на специфический и неспецифический иммунитет.

Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта (Даксас) как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Применение рофлумиласта является наиболее эффективным у пациентов с фенотипом ХОБЛ с частыми обострениями при назначении в сочетании с основными препаратами базисной терапии.

Литература

  1. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Дифференцированная иммунокоррекция у детей с частыми респираторными инфекциями. М., 2009.
  2. Княжеская Н.П. // Мед. совет. 2013. № 1. С. 28.
  3. WHO. Chronic respiratory diseases. Accessed 2010 //http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html
  4. Wouters E.F. // Respir. Med. 2003. V. 97. Suppl. C. P. S3.
  5. Jacobs R.F. // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. V. 19. Р. 938.
  6. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Бронхо-Ваксом® взрослый.
  7. Keul R. et al. // Thorax. 1996. V. 51. P. 150.
  8. Mauel J. // Respiration. 1994. V. 61. Р. 8.
  9. Czerniawska-Mysik G. et al. // Int. J. Immunother. 1992.V. 8. P. 153.
  10. Rabe K.F. // Expert Rev. Respir. Med. 2010. V. 4. P. 543.
  11. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.
  12. Calverley P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007.V. 176. P. 154.
  13. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Даксас.
  14. Calverley P.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.
  15. Cazzola M. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 31. P. 416.
  16. Wedzicha J.A. et al. // Chest. 2013. V. 143. P. 1302.
  17. Martinez F. et al. // Chest. 2011. V. 140. № 4. MeetingAbstracts. P. 555A.
  18. Fabbri L.M. et al.; M2-127 and M2-128 study groups // Lancet. 2009. V. 374. Р. 695.
  19. Bateman E.D. et al. Effect of roflumilast on hospitalizations in COPD patients: a post-hoc analysis // European Respiratory Society Annual Congress. Vienna, 2012. P2109.

 

 

 

Практическая пульмонология | 2015 | № 3
http://atm-press.ru
DAL_1 040 974 011_14/04/2017