Клиническая эффективность рофлумиласта

Андрей Станиславович Белевский – профессор, зав. кафедрой пульмонологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.

Галия Сериковна Нуралиева – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ “НИИ пульмонологии” ФМБА России, Москва.

Сергей Николаевич Авдеев – профессор, рук. клинического отдела, зам. директора по научной работе ФГБУ “НИИ пульмонологии” ФМБА России, Москва.

Галина Васильевна Неклюдова – докт. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ “НИИ пульмонологии” ФМБА России, Москва.

Рофлумиласт не является прямым бронходилататором. Принцип его действия заключается в угнетении активности ФДЭ-4, а положительное влияние на динамику ХОБЛ объясняется описанным выше воздействием на клетки, способствующим снижению частоты обострений и улучшению функции легких. В связи с этим рофлумиласт следует назначать как противовоспалительное средство7.

В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлумиласта абсолютное число нейтрофилов и эозинофилов в мокроте сократилось на 36% (р = 0,002) и 50% (р < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо.

Также у больных, которым был назначен рофлумиласт, отмечалось достоверное снижение уровня эозинофильного катионного протеина, интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня фактора некроза опухоли α в крови8.

В клинических исследованиях (M2-124 и M2-125) отмечено статистически значимое в сравнении с плацебо улучшение показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до бронходилатации. Указанные различия достигались на 4-й неделе терапии и нарастали к 8-й неделе, сохраняясь на достигнутом уровне до конца лечения. Сходные результаты получены по показателю ОФВ1 после бронходилатации, что подтверждает положительное влияние рофлумиласта на функцию легких. В анализе по данным совокупной выборки исследований (50% пациентов принимали длительнодействующие β2 -агонисты (ДДБА)) показатель ОФВ1 до и после бронходилатации изменился на 48 мл (p < 0,0001) и 55 мл (p < 0,0001) соответственно7.

Важно отметить, что в выборке пациентов, у которых после терапии рофлумиластом величина ОФВ1 до бронходилатации возросла на 48 мл, средняя стартовая величина этого показателя со ставляла всего лишь 1 л при низкой обратимости (10–12%). Это обстоятельство повышает клиническую значимость результата. Данный эффект сравним с эффектом таких ДДБА, как формотерол и салметерол, которые, хотя и относятся к бронходилататорам, при слабообратимых формах ХОБЛ способствуют приросту ОФВ1 в среднем на 51 мл9.

Для рофлумиласта отмечено также существенное, клинически значимое улучшение других показателей легочной функции, в частности форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), для которой различия между группами терапии с использованием рофлумиласта и без него для самостоятельных выборок исследований М2-124, М2-125 и их совокупной выборки составили 89–108 мл7.

Кроме того, в клинических исследованиях на фоне применения рофлумиласта выявлено значительное снижение количества обострений ХОБЛ (на 26,2%) в подгруппе больных с бронхи тическим вариантом ХОБЛ, т.е. с хроническим кашлем и продукцией мокроты, в то время как в общей группе больных ХОБЛ количество обострений снизилось на 14,3%. Более выраженный эффект рофлумиласта отмечался и у больных ХОБЛ с частыми обострениями: риск развития обострений уменьшился в сравнении с плацебо на 22,3%5.

Рофлумиласт нецелесообразно назначать в виде монотерапии, так как препарат не оказывает быстрого бронхолитического действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступает в качестве синер гиста ИГКС, β2 -агонистов и антихолинергических средств длительного действия. Например, назначение рофлумиласта больным, получавшим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количество обострений на 39% и увеличить ОФВ1 на 60 мл в сравнении с монотерапией салметеролом. В сочетании с ИГКС рофлумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 20%, а при одновременном применении рофлумиласта и тиотропия наблюдалось на 23% меньше обострений, чем в группе тиотропия. При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами ХОБЛ различия в количестве обост рений достигли 46%8.

Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0,5 мг, таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. После приема внутрь препарат быстро и практически полностью всасывается. Экскретируется с мочой практически полностью в виде неактивного метаболита. Для достижения противовоспалительного эффекта при лечении рофлумиластом требуется его применение в течение довольно продолжительного периода – 1–3 мес5. Представляем собственное клиническое наблюдение эффективности терапии рофлумиластом у больного ХОБЛ.

Пациент Р., 66 лет, обратился к пульмонологу с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке (ходьба на расстояние 150 м), продуктивный кашель с гнойной мокротой, снижение толерантности к физической нагрузке.

Данные анамнеза: пациент наблюдался по месту жительства с хроническим бронхитом. Бывший курильщик, стаж курения 50 пачек-лет, не курит в течение 2 лет. Одышка появилась примерно 7 лет назад, постепенно прогрессировала. Кашель с гнойной мокротой беспокоит в течение 3 лет. Диагноз ХОБЛ выставлен 3 года назад.
Базисная терапия: антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид 18 мкг по 1 капсуле 1 раз в день через ингалятор), короткодействующие бронходилататоры (фенотерол/ипратропия бромид через небулайзер 3–4 раза в день), комбинированные препараты (салметерол/флутиказон 50/250 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки), N-ацетилцистеин (600 мкг/сут). Обострения ХОБЛ возникали с частотой 2–3 раза в год и требовали стационарного лечения.

Физикальное обследование: общее состояние средней степени тяжести. Кожные покровы и слизистые обычной окраски. Эмфизематозная грудная клетка. Пониженного питания, индекс массы тела 18,2 кг/м2 . Щитовидная железа обычной формы. Лимфатические узлы не увеличены. Память и интеллект не снижены. Неврологических нарушений не обнаружено. В легких на фоне ослабленного дыхания выслушиваются сухие рассеянные хрипы при форсированном выдохе. Частота дыхательных движений 20 в 1 мин. Степень насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, измеренная методом пульсоксиметрии (SpO2 ), 96%. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Язык влажный, чистый. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное.

Результаты лабораторных и инструментальных обследований: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови без патологии. Общий анализ мокроты: характер – гнойная, вязкая; лейкоциты до 200 в поле зрения, микобактерии туберкулеза не обнаружены.
Бодиплетизмография и диффузионный тест: ФЖЕЛ 2,82 л (91% от должной), ОФВ1 0,97 л (40% от должного), ОФВ1 /ФЖЕЛ 34,40%, максимальная объемная скорость на уровне 25% ФЖЕЛ (МОС25 ) 0,71 л/с (11,3% от должной), МОС50 0,40 л/с (11% от должной), МОС75 0,21 л/с (19% от должной), пиковая скорость выдоха 2,45 л/с (34,5% от должной), общая емкость легких (ОЕЛ) 8,37 л (151% от должной), остаточный объем легких (ОО) 5,32 л (235% от должного), ОО/ОЕЛ 63,58 л (163%), емкость вдоха 2,05 л (91% от должной), диффузионная способность легких по оксиду углерода на одном дыхании (DLCO SB) 6,60 мл/мин/мм рт. ст. (31% от должной).
Газовый и электролитный состав артериальной крови: pH 7,424, PaCO2 38 мм рт. ст., РaО2 81 мм рт. ст., HCO3 – std 26,0, натрий 140 ммоль/л, калий 3,78 ммоль/л, кальций 1,22 ммоль/л.

 

Динамика клинико-лабораторных и функциональных показателей у пациента Р. после назначения рофлумиласта

 

Электрокардиограмма: синусовый ритм, 68 уд/мин. Вертикальное положение электрической оси сердца. Одиночные желудочковые экстрасистолы. Нарушение проводимости по правой ножке пучка Гиса.

Эхокардиография: систолическая и диастолическая функция левого желудочка не нарушена. Размеры: правый желудочек – 29 мм, правое предсердие – 29 °ø 38 мм, левое предсердие – 31 мм. Систолическое давление в легочной артерии 35 мм рт. ст.

Компьютерная томография органов грудной клетки: множественные центрилобулярные участки пониженной плотности легких (признаки центрилобулярной эмфиземы), утолщение стенок сегментарных и субсегментарных бронхов, двусторонние цилиндрические бронхоэктазы.

При проведении теста с 6-минутной ходьбой исходно: артериальное давление (АД) 130/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 78 в 1 мин, SpO2 97%, диспноэ по шкале Борга 2 балла; в конце теста: АД 140/70 мм рт. ст., ЧСС 94 в 1 мин, SpO2 91%, диспноэ по шкале Борга 5 баллов; пройденное расстояние – 248 м.

Учитывая клиническую картину заболевания, жалобы больного, данные физикального и инструментально-лабораторного обследования, пациенту было рекомендовано к поддерживающей терапии бронходилататорами (тиотропиябромид через ингалятор, фенотерол/ипратропия бромид через небулайзер), комбинированными препаратами (салметерол/флутиказон), N-ацетилцистеином добавить препарат рофлумиласт Даксас) в дозе 500 мкг/сут (0,5 мг/сут)10. На фоне проводимой терапии в течение 10 мес наблюдения за пациентом обострений ХОБЛ не отмечалось, уменьшились кашель и продукция мокроты, улучшились функциональные показатели (таблица).

Учитывая клиническую картину заболевания, жалобы больного, данные физикального и инструментально-лабораторного обследования, пациенту было рекомендовано к поддерживающей терапии бронходилататорами (тиотропиябромид через ингалятор, фенотерол/ипратропия бромид через небулайзер), комбинированными препаратами (салметерол/флутиказон), N-ацетилцистеином добавить препарат рофлумиласт Даксас) в дозе 500 мкг/сут (0,5 мг/сут)10. На фоне проводимой терапии в течение 10 мес наблюдения за пациентом обострений ХОБЛ не отмечалось, уменьшились кашель и продукция мокроты, улучшились функциональные показатели (таблица).

Заключение

Рофлумиласт – новый препарат противовоспалительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1 ) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе. Основной механизм действия рофлумиласта у больных ХОБЛ связан с угнетением воспалительной реакции дыхательных путей. У этой категории больных имеются четко очерченные лекарственные потребности, до сих пор не удовлетворенные, несмотря на существующий арсенал фармакологических средств7.

У больных ХОБЛ рофлумиласт демонстрирует высокую эффективность и, как правило, хорошую переносимость независимо от совместного назначения ингаляционных средств (таких как сальбутамол, формотерол, будесонид). Представленный клинический случай служит наглядной иллюстрацией того, что рофлумиласт (Даксас) приводит к улучшению симптомов, функциональных параметров, а главное – к снижению числа гнойных обострений ХОБЛ, протекающих на фонедвусторонних бронхоэктазов.

Литература

  1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014 // http://www.goldcopd.org
  2. Spencer S. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. № 5. Р. 698.
  3. Wedzicha J.A., Seemungal T.A. // Lancet. 2007. V. 370. № 9589. P. 786.
  4. Soler-Cataluna J.J. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. P. 692.
  5. Авдеев С.Н. // Фарматека. 2013. № 4. С. 101.
  6. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. № 4. Р. 235.
  7. Izquierdo J.L., Aparicio J. // Hot Topics Respir. Med. 2010. V. 5. № 15. Р. 22.
  8. Архипов В.В. // Практ. пульмонол. 2014. № 3. С. 35.
  9. Appleton S. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. V. 3. CD001104.
  10. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Даксас // http://grls. rosminzdrav.ru

 

Практическая пульмонология | 2015 | № 2
http://atm-press.ru
DAL_ 1 040 784_011_14/04/2017