Гликемический контроль — главный фокус в терапии сахарного диабета 2 типа, и основой его достижения наряду с модификацией образа жизни является корректная сахароснижающая фармакотерапия. Выбор лекарственных препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, на сегодняшний день достаточно велик — в клинической практике применяются препараты девяти фармакологических групп, которые отличаются друг от друга и по механизму действия, и по профилю безопасности, и по переносимости. Препараты сульфонилмочевины, глиниды, бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидаз, агонисты рецепторов глюкагонподобного пептида-1 (аГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2, или, как их часто называют в англоязычной аббревиатуре, иSGLT2) и, конечно, же инсулины — препараты всех этих групп находят свое место в лечении СД2 типа.

Приоритетом в подборе рациональной сахароснижающей терапии с точки зрения обновленного консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) 2015 года3  должны стать безопасность и эффективность лечения.  Одно из основополагающих идеологических положений всех современных рекомендаций по лечению сахарного диабета 2 типа — и отечественных 2,4, и зарубежных, в частности, объединенных рекомендаций ADA/EASD 5 и алгоритмов AACE/ACE 2015 года 6 — индивидуализированный подход к терапии СД 2 типа. Его суть заключается в продуманном подборе сахароснижающего препарата (или комбинации препаратов) с учетом сахароснижающей активности, профиля безопасности и возможных дополнительных преимуществ лекарственного средства в отношении конкретного пациента, с его индивидуальными характеристиками (весом, возрастом, длительностью диабета и т.д.), а также сопутствующими заболеваниями.

Удивительно, но в схемах сахароснижающей терапии прекрасно «уживаются» как препараты, используемые многие десятилетия, например, метформин, отпраздновавший полувековой юбилей1, или некоторые производные сульфонилмочевины, так и самые современные средства, сравнительно недавно пришедшие в практику, к примеру, ингибиторы НГЛТ-2. При необходимости интенсифицировать терапию СД 2 типа схема лечения усложняется и представляет собой комбинацию из двух или даже трех сахароснижающих препаратов различных фармакологических групп. Подавляющее число комбинаций изучено и рекомендовано к применению в широкой практике 2 , поэтому нетрудно представить, насколько большой выбор предстает перед лечащим врачом. Проблема выбора приобретает еще большую актуальность, если учесть, что во  многих классах препаратов сосуществуют несколько уникальных по международным названиям препаратов, а в некоторых имеется значительное количество генериков.

Основными факторами, которые рекомендуется учитывать при подборе сахароснижающей терапии, в российских рекомендациях 2,4 признаны ожидаемая сахароснижающая эффективность препарата, влияние на массу тела, возраст больного, наличие у него сосудистых осложнений и коморбидной патологии, а также длительность диабета. К тому же на выбор препарата могут оказывать влияние удобство использования, стоимость и предполагаемая комплаентность, которая во многом зависит и от первого, и от второго показателя.

В российских алгоритмах также подчеркивается, что при интенсификации лечения, необходимость в которой определяется не позднее, чем через 6 месяцев после начала терапии, очередность назначения препаратов должна определяться индивидуально 2, и единственное ограничение, которым должен руководствоваться врач, — рациональное сочетание средств, используемых в комбинациях. При этом нерациональными признаны комбинации препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) и глинидов, аГПП-1 и иДПП-4, препаратов группы тиазолидиндионов  с инсулином, иДПП-4 или аГПП-1 или глинида или ПСМ с инсулином короткого действия. Отмечено также, что рациональность комбинации иНГЛТ2 и аГПП-1 еще не изучена, а потому она пока не может быть рекомендована к широкому применению2.

Так же, как и в российских руководствах, в объединенных рекомендациях по контролю гипергликемии у пациентов с СД 2 типа ADA/EASD 2015 года 5 красной линией проходит необходимость комплексной оценки свойств лекарственных препаратов при подборе схемы лечения. В рекомендациях призывается учитывать эффективность препаратов, риск гипогликемий, влияние на массу тела, наличие побочных эффектов и стоимость.

Алгоритмы AACE/ACE 2015 года 6 также настаивают на индивидуальном подходе к подбору сахароснижающей терапии, причем неоспоримым преимуществом ряда препаратов признается низкий риск гипогликемий и возможность снижения массы тела. Наиболее благоприятным профилем в отношении последних двух показателей обладают препараты групп аГПП-1 и иНГЛТ2. Они способствуют снижению массы тела и ассоциируются с низкой вероятностью развития гипогликемических событий. Особое внимание российских и международных рекомендаций 4,5 уделено препаратам группы ингибиторов НГЛТ2. Именно в связи с их выходом на российский фармацевтический рынок в 2014 году появилась острая необходимость в обновлении Консенсуса 2011 года 7. Кроме того, значительные изменения претерпела и редакция руководства ADA/EASD 2012 года, результатом которой стали обновленные рекомендации ADA/EASD 2015 года. 

Обновленный консенсус РАЭ 2015 года и Алгоритмы помощи больным СД  2,4 относят иНГЛТ2 к альтернативным препаратам для старта терапии у пациентов с гликированным гемоглобином 6,5-7,5% в дебюте заболевания, что, как указано в консенсусе, обусловлено недостаточной длительностью клинического применения в РФ. Тем не менее,  в этом же документе 4 указано, что, по мнению экспертов, безопасность и эффективность лечения СД гораздо более важны, чем длительность использования препарата в клинической практике. Благоприятный профиль безопасности (низкий риск развития гипогликемий, снижение веса в среднем на 2 кг и возможность снижения артериального давления —систолического на 2–4 мм.рт.ст. и диастолического на 1–2 мм рт.ст.) наряду с высокой эффективностью (снижение HbA1c на 0,8–0,9%) подтверждают высокий терапевтический потенциал иНГЛТ2 как в настоящее время, так и с расширением практики применения этой группы препаратов.

В рекомендациях 2,4 подчеркивается , что иНГЛТ2 могут сочетаться со всеми основными классами сахароснижающих препаратов (за исключением еще неизученной комбинации с аГПП-1). Благодаря вышеперечисленным свойствам ингибиторы НГЛТ2 заняли прочную позицию, и рекомендованы в качестве альтернативы при монотерапии, а также в комбинации с другими препаратами, во второй линии терапии 2,4. При этом наиболее широкого применения этого класса препаратов следует ожидать именно во второй линии терапии, при появлении признаков неэффективности контроля углеводного обмена при помощи метформина. 

В Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД подчеркнуто, что «механизм  действия  иНГЛТ-2  является   инсулин-независимым, поэтому они не только обладают низким риском развития гипогликемий, но и могут применяться  при  любой  длительности  заболевания,  в  том  числе  на  фоне  значительного  снижения  инсулиновой  секреции» 2.  Хотелось бы отметить, что на старте лечения СД 2 типа российские рекомендации 2,4 предусматривают возможность использования сахароснижающих препаратов любых фармакологических групп (как в качестве монотерапии, там и в комбинированных схемах), однако приоритет рекомендуется отдавать препаратам с минимальным риском гипогликемий. При этом в обоих российских документах в качестве особого преимущества иНГЛТ2 подчеркнут низкий риск гипогликемических событий 2,4.

Руководства ADA/EASD 2015 года 5 аналогичным образом рекомендуют назначать ингибиторы  НГЛТ2 (дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина) как препараты второй линии лечения СД2 (после метформина), в качестве альтернативы метформину при монотерапии СД (при непереносимости метформина) или как компонент двойной или тройной терапии с метформином и/или другими сахароснижающими препаратами. Комбинация иНГЛТ2 с аГПП-1 так же, как и в российских рекомендациях, отнесена к числу неизученных.

Кроме того, в руководствах ADA/EASD отмечено, что иНГЛТ2 в сравнительных исследованиях с большинством пероральных сахароснижающих препаратов показали схожую сахароснижающую активность, при этом их выгодно отличает способность снижать массу тела, систолическое и диастолическое давление, а также низкий риск гипогликемий и эффективность на всех стадиях СД2 5.

Еще больший выбор предоставляют врачу алгоритмы Американского Общества Клинических Эндокринологов (AACE/ACE), 6: они рекомендуют в качестве монотерапии при HbA1c в дебюте<7,5% использовать метформин или препараты групп аГПП-1, иНГЛТ2, иДПП-4 или ингибиторы α-глюкозидазы, а в двойной или тройной терапии (в случае, если HbA1c в дебюте ≥7,5% или при недостижении индивидуальных целевых показателей через 3 месяца лечения) использовать комбинацию метформина или любого другого препарата первой линии (в том числе и иНГЛТ2) с другими сахароснижающими препаратами.

И отечественные, и зарубежные рекомендации по лечению СД единодушно регламентируют необходимость индивидуализированного подхода к назначению сахароснижающей терапии. Основными критериями, которые должны быть приняты во внимание при выборе препаратов, наряду с ожидаемой степенью снижения показателей углеводного обмена являются низкий риск гипогликемий и благоприятное влияние на массу тела. Всеми этими свойствами обладают препараты группы ингибиторов НГЛТ2.

Предварительные результаты совокупных данных завершенных рандомизированных клинических испытаний с участием иНГЛТ-2, а также некоторые завершенные исследования по оценке влияния на сердечно-сосудистые исходы продемонстрировали неплохие показатели сердечно-сосудистой безопасности этого класса препаратов8,9, что позволяет надеяться на более широкое их применение, а значит, и на улучшение исходов СД2 у пациентов. Однако уже сегодня благодаря уникальному сочетанию эффективности и переносимости молодые, но успевшие зарекомендовать себя как в клинических испытаниях 10–14, так и на практике препараты класса ингибиторов НГЛТ2 заняли достойное место в рекомендациях по лечению СД2. 

 

Список литературы

  1. Fabbri L.M., et al. Eur Respir J 2012;40 (Suppl. 56):122s
  2. Martinez F.J., Calverley P.M., Goehring U., et al. Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy (REACT): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet. 2015;385:857-866.
  3. Mutch E., Nave R., McCracken N., Zech K., Williams F.M. The role of esterases in the metabolism of ciclesonide to desisobutyryl-ciclesonide in human tissue. Biochem Pharmacol 2007; 73(10):1657-1664.
  4. Nave R, Hummel RP, Wohlsen A, et al. The active metabolite of ciclesonide, des-isobutyryl ciclesonide, forms highly lipophilic fatty acid conjugates in precision-cut rat lung slices. Am J Respir Crit Care Med, 2004.169(Suppl 7):A91.
  5. Allen DB et al. J Allergy Clin Immunol 2003;112:S1-40.
  6. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2016. [Электронный ресурс], 01.03.2016 г. Available from: http://www.goldcopd.org/
  7. Ekstrom MP, Bornefalk-Hermansson A, et al. Safety of benzodiazepines and opioids in very severe respiratory disease: national prospective study. BMJ. 2014; 348: g445.
  8. World Health Organization. The top 10 causes of death: fact sheet no. 310, updated May 2014. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/ Last accessed October 2014.
  9. World Health Organization. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD): fact sheet No 315. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/ Last accessed October 2014.
  10. From the Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2016. [Электронный ресурс], 01.03.2016 г. Available from: http://www.goldcopd.org/
  11. WHO. Chronic Respiratory Diseases. Available at: http://www.who.int/gard/publications/chronic_respiratory_diseases.pdf Last accessed April 2015
  12. WHO. Chronic Respiratory Diseases. Available at: http://www.who.int/gard/publications/chronic_respiratory_diseases.pdf Last accessed April 2015
  13. M. Masoli, D. Fabian, S. Holt, R. Beasley. Global Burden of Asthma. – 2003. – 20 с.
  14. Б. А. Черняк, И. И. Воржева. Агонисты β2-адренергических рецепторов в терапии бронхиальной астмы: вопросы эффективности и безопасности // Consilium Medicum. – 2006. – Т. 8. – № 10.