Роль фосфодиэстеразы - 4 в воспалении при ХОБЛ

Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем присутствуют ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа – энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную ttформу – АМФ.

Ингибиторы ФДЭ-4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток (рис. 2)7, 8.

Насколько данный механизм клинически значим и универсален? Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ-4 является цАМФ-специфи ческой и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ-4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ.

Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х годов теофиллина (рис. 3). Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта9. Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен оказывать влияние на ФДЭ'4 в своих терапевтических концентрациях.

Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одной из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Другой причиной роста интереса к ингибиторам ФДЭ было выявление 11 разных изоформ фермента, имевших различную тканевую принадлежность и свойства, что обещало возможности для адресной терапии с меньшим количеством системных нежелательных явлений.

Шел интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4. Эта работа привела к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы10, 11

В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) и в итоге привело к запрету на применение этого препарата12. Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт (табл. 1), и при этом воздействует на подтипы ФДЭ-4, которые вызывают меньше нежелательных явлений13.

 Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мг для приема один раз в сутки), а в 2011 г. – в США (торговое название Daliresp).

 

 

Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ и при бронхиальной

 

Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ7

 

Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ-4

Влияние на восполительные маркеры

В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с участием 38 больных ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в среднем составил 61% от должного) было показано, что назначение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед) приводит к уменьшению содержания в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, интерлейкина 8, эластазы нейтрофилов, эозинофильного катионного протеина и α2-макроглобулина, а также к уменьшению высвобождения фактора некроза опухоли α из клеток крови14. Данное уменьшение активности специфичного для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением ФВД до и после приема бронходилататоров. Полученные результаты представлялись интересными в свете ранее проведенных исследований. Способность рофлумиласта влиять на содержание нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей позволяла предположить, что этот препарат может контролировать воспаление и поддерживать его на уровне, близком к ремиссии, а также, возможно, предотвращать обострения.

ля изучения характера и степени воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было показано, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (p < 0,01)15.

 

В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%)16. Содер жание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без него (57%). Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали с более быстрым снижением ОФВ1 за 15-летний период наблюдения. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров ФВД. Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходилататором, может влиять на скорость снижения ФВД.

Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД

Снижение частоты и тяжести обострений является одной из главных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами в Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD – Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD)17.

Обострения ХОБЛ связаны с повышением активности воспаления, которое существует после острого периода и у

В когортном многоцентровом 3-летнем исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), где принимали участие 2138 пациентов с ХОБЛ, было наглядно продемонстрировано, что по мере увеличения тяжести ХОБЛ обострения становятся более частыми и более тяжелыми (табл. 2)20. Наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ было наличие обострений в предшествующем году. Кроме того, была показана необходимость выделять подгруппу пациентов с частыми обострениями (что может быть сделано при сборе анамнеза) и осуществлять для них специальные меры по профилактике обострений.

длиняет срок восстановления после обострения18. В ранее упомянутом исследовании15 у пациентов с ХОБЛ были получены четкие доказательства того, что обострения связаны с повышением активности воспаления в виде роста содержания нейтрофилов в мокроте и биоптатах бронхов. В дополнение к этому у пациентов с частыми обострениями даже в стабильном состоянии отмечается более высокая активность воспаления в дыхательных еепутях19.

 

Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах – M2-111 и M2-112. Суммарно в них участвовали 2686 пациентов, а различие заключалось в том, что в первое из них включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями Американского торакального общества, а во второе – в соответствии с критериями GOLD21, 22. При объединенном анализе данных было выявлено статистически значимое снижение частоты обострений ХОБЛ при лечении рофлумиластом на 14,3% (95% доверительный интервал (ДИ) –25,0 … –0,02; p = 0,03).

 

Рис. 4. Эффективность рофлумиласта в зависимости от частоты обострений в анамнезе24

При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, которые получили наибольшую пользу от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие хронического бронхита (хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита лишь на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе.

Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований23 с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки, n = 1537) или плацебо (n = 1554) показал, что терапия рофлумиластом сопровождалась улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1 – на 55 мл по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором.

Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ – на 17% по сравнению с плацебо (p = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возник'новения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо – относительный риск 0,89, p = 0,02.

Ретроспективный анализ объединенных данных 12-месячных клинических исследований показал, что рофлумиласт достоверно снизил среднюю частоту обострений (на 1 пациента в год) во всех группах пациентов24. Время до возникновения любого обострения было достоверно больше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов в группе плацебо (табл. 3). Относительный риск развития обострений в группе рофлумиласта составил для первого обострения 0,89 (p = 0,019), для второго – 0,79 (p = 0,001), для третьего – 0,73 (p = 0,003). При этом эффекты рофлумиласта были наиболее выраженными у пациентов с 2 или более обострениями за предыдущий год (частота обострений в исследовании 1,51 для рофлумиласта против 1,95 для плацебо; различие на 22%). Итак, клиническая эффективность рофлумиласта наиболее выражена у пациентов счастыми обострениями в анамнезе (рис. 4).

Бронходилататоры длительного действия

В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях М2-124 и М2-125 около половины пациентов продолжали принимать β2-агонисты длительного действия во время лечения23. В группе рофлумиласта частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших β2-агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (p = 0,0011)25. Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно β2-агонисты длительного действия или нет (рис. 5)23.

Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий26. Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ

 

Рис. 5. Влияние рофлумиласта на ОФВ1 при добавлении к терапии тиотропием23

Ингаляционные глюкортикостероиды

В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ингаляционными глюкокор тикостероидами (ИГКС) в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС21.

При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлумиласта и ИГКС (рис. 6).

Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовос палительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени22. Кроме того, у больных ХОБЛ с фенотипом хронического бронхита, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо.

 

Рис. 6. Влияние рофлумиласта на частоту обострений при добавлении к терапии ИГКС21

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с клиническими проявлениями хронического бронхита. Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами..

Литература

  1. Hogg J.C. et al. // N. Engl. J. Med. 2004. V. 350. P. 2645.
  2. Saetta M. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. S17.
  3. Barnes P.J., Hansel T.T. // Lancet. 2004. V. 364. P. 985.
  4. Barnes P.J. Chemokines in COPD // Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Ed. by R.A. Stockley et al. Oxford, 2007. P. 860.
  5. Papi A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173. P. 1114.
  6. Perera W. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 527.
  7. Rabe K.F. // Expert Rev. Resp. Med. 2010. V. 4. P. 543.
  8. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.
  9. Boswell'Smith V. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P. 1237.
  10. Wang D., Cui X. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. V. 1. P. 373.
  11. Spina D. // Br. J. Pharmacol. 2008. V. 155. P. 308.
  12. Rennard S. et al. // Drugs. 2008. V. 68. Suppl. 2. P. 3.
  13. Hatzelmann A., Schudt C. // J. Pulm. Exp. Ther. 2001. V. 297. P. 267.
  14. Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 1081.
  15. Saetta M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994. V. 150. P. 1646.
  16. Stanescu D. et al. // Thorax. 1996. V. 51. P. 267.
  17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Globalstrategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. Bethesda, MD, 2010.www.goldcopd.com
  18. Perera W. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P. 527.
  19. Bhowmilk A. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P. 114.
  20. Hurst J.R. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 1128.
  21. Calverley P.M.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007.V. 176. P. 154.
  22. Martinez F.J. et al. Defining patient populations in COPD: Experience with roflumilast. COPD7 2010. Poster 12.www.copdconferences.org
  23. Calverley P.M.A. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.
  24. Bateman E. et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: Pooled data from pivotal 12-mont studies // European Respiratory Society Annual Congress 2010. Barcelona, 2010. P4003.
  25. Hanania N.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181. P. A4435.
  26. Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.

 

АтмосферА. Пульмонология и алергология | 2011 | № 2
www.atmosphere-ph.ru
DAL_1 040 976_011_14/04/2017