Двойная антитромбоцитарная терапия: курс на 12-месячную длительность лечения

Острый коронарный синдром (ОКС) охватывает целый спектр клинических состояний —инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМcпST), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) и нестабильную стенокардию. Все они имеют общий патофизиологический механизм, основанный на дестабилизации атеросклеротической бляшки, осложненной тромбозом и дистальной эмболизацией[1].

Долгосрочный клинический прогноз у пациентов с  ОКС зависит от множества клинических факторов, в том числе степени некроза кардиомиоцитов, развития аритмии, наличия гемодинамических осложнений [2]. Тем не менее, в перспективе ОКС оказывает существенное влияние на риск возникновения последующих сердечно-сосудистых событий (ССС) и смертность [3]. Так, по данным регистра GRACE [4], общая смертность у пациентов, перенесших ОКС, на протяжении 12 месяцев с момента индексного события может достигать 15%, а, как известно, пятилетняя смертность у пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда (ИМ), увеличивается более чем вдвое [5]. Эти данные красноречиво свидетельствуют о необходимости оптимизации подхода к лечению ОКС, в том числе и после выписки из стационара. Назначение антитромбоцитарных препаратов в составе двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) — ценный инструмент, который позволяет снизить риски повторных CCC, что подтверждается накопленной доказательной базой и актуальными рекомендациями по терапии пациентов с ОКС, в том числе и по длительности лечения.

Длительность ДАТ в современных руководствах по ведению пациентов с ОКС

Ведущие международные и российские рекомендации по ведению пациентов с ОКС достаточно четко регламентируют длительность ДАТ. Так, рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению пациентов с ИМспST 2012 года [6] предлагают назначать пациентам после ИМспST ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) на протяжении 12 месяцев (класс рекомендаций – I, уровень доказательности – C). Существуют определенные различия в отношении оптимальной длительности ДАТ у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).В рекомендациях ESC [6] имеется указание на строгий минимум продолжительности ДАТ у пациентов с голометаллическими стентами (1 месяц) и стентами с лекарственным покрытием (6 месяцев), при этом класс рекомендаций и уровень доказательности – IIB, что соответствует рекомендации «скорее нет, чем да».  Вопрос по длительности ДАТ у пациентов, перенесших ЧКВ, вызывает много споров среди врачей. Данные сроки терапии правомочны при условии наличия высокого риска кровотечений у пациента [в случае терапии пероральными антикоагулянтами или развития тяжелого кровотечения (например, запланированное крупное интракраниальное оперативное вмешательство или развитие клинически значимого кровотечения)], а также планового стентирования пациентов со стабильной ИБС.

Руководства ESC 2015 года по ведению пациентов с ОКСбпST [7] рекомендуют применять ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов в сочетании с АСК также на протяжении 12 месяцев при отсутствии противопоказаний, таких как высокий риск кровотечений (IA).

Схожие рекомендации отражены и в американских руководствах по ведению пациентов с ОКС. Так, объединенные рекомендации AHA/ACCF/SCAL подчеркивают, что длительность ДАТ должна составлять 12 месяцев для пациентов с ИМспST после коронарного стентирования в ходе первичного ЧКВ [8] и у пациентов с ОКСбпST, первоначально получавших терапию в рамках ранней инвазивной стратегии или стратегии, ориентированной на степень выраженности ишемии [9]. Аналогичные рекомендации приведены также в новых американских руководствах ACC/AHA 2016 года по длительности ДАТ у пациентов с ИБС [10]. Имеется «оговорка» в отношении пациентов c ОКС (ИМпST или ОКСбпST), которым установлены стенты с лекарственным покрытием и отмечается высокая вероятность развития кровотечений. У данной категории пациентов прекращение терапии ингибиторами P2Y12 рецепторов может быть рассмотрено через 6 месяцев [10].

Российские рекомендации по диагностике и лечению больных острым ИМспST 2013 года [11] также указывают на назначении ДАТ в течение 12 месяцев. Однако, несмотря на однозначное мнение экспертов о необходимости назначения 12-месячной ДАТ у пациентов с ОКС, в реальной клинической практике, к сожалению, далеко не всегда соблюдается рекомендуемая длительность антитромбоцитарной терапии. По данным наблюдательного российского исследования EPICOR-RUS [12], проводимого на базе 35 лечебных учреждений на протяжении 2-х лет с участием 599 пациентов, 12-месячную ДАТ получали 72,4% пациентов с ИМспST и ЧКВ и только 39,8% пациентов при  консервативной тактике ведения. Та же тенденция была выявлена и в группе пациентов с ИМбпсST: 77,3% после ЧКВ и всего 26,4% российских пациентов при консервативной тактике лечения получали ДАТ на протяжении 12 месяцев. Выявленная закономерность может иметь крайне негативное значение на вероятность повторных ССС и прогноз заболевания в целом.

Причины и следствия преждевременной отмены ДАТ

Влияние ранней отмены ДАТ на клинические исходы (на примере ингибитора P2Y12 рецепторов клопидогрела) у пациентов с ОКС изучалось в опубликованном в 2016 году систематическом обзоре Uwe Zeymer [13]. В данный обзор были включены 28 наблюдательных и 1 рандомизированное контролируемое исследование (PRODIGY). Более 50% пациентов в популяции исследования имели ОКС как регистрируемое событие.

В ходе обзора Uwe Zeymer с соавт. смогли выявить основные причины прекращения ДАТ. Наиболее частым основанием для прекращения антитромбоцитарной терапии являлась инициатива врача, обусловленная  местными регуляторными рекомендациями и правилами страхования по возмещению расходов на лекарственные препараты, а также клиническими аспектами, в частности, плановой операцией, необходимость применения антикоагулянтной терапии, кровотечениями и т.д. Кроме того, были выявлены и другие причины отмены ДАТ, а именно: низкая приверженность пациентов к терапии, а также отсутствие последующего наблюдения пациента у кардиолога.

Важным результатом работы Uwe Zeymer [13] стало выявление связи между продолжительностью ДАТ и риском различных исходов ОКС, в частности, риском смерти от всех причин, сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, тромбоза стента, развитием событий комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (смерти от всех причин, повторного ИМ, ишемического или неишемического инсульта). Результаты обзора показали, что прекращение ДАТ у пациентов с голометаллическими стентами и стентами с лекарственным покрытием по сравнению с дальнейшим продолжением приема комбинации ингибитора P2Y12 рецепторов тромбоцитов + АСК увеличивало риск общей смертности в 2,7 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-4,4) и 2,0 раза (95% ДИ 1,1-3,8), соответственно. Отмена ДАТ в течение 6 месяцев после индексного события была ассоциирована с увеличением риска общей смертности (в сравнении с продолжением лечения) в 2,7 раза, в течение 7–12 месяцев — в 2,3 раза, а в течение 13–18 месяцев — в 2,9 раз (рисунок 1).

Рисунок 1. Связь прекращения терапии ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов по сравнению с продолжением лечения в отношении риска смертности от всех причин

Повышение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смерти у пациентов, которым была досрочно прекращена ДАТ, продемонстрировано и во многих других исследованиях [14–17].

Показательно выглядят данные обзора [13], демонстрирующие сравнительную вероятность сердечно-сосудистой смерти при краткосрочном (менее 12 месяцев) и долгосрочном (12 месяцев) курсе ДАТ. Согласно этим данным, риск ССС у больных, получающих антитромбоцитарную терапию менее 12 месяцев, повышается на 80% по сравнению с пациентами, которые принимают ДАТ в течение 1 года. Терапия ингибитором P2Y12 рецепторов менее 1 месяца по сравнению с назначением антитромбоцитарного препарата на протяжении 9 месяцев и более у пациентов с ИМбпST и нестабильной стенокардией приводила к достоверному снижению риска нефатального ИМ на 60%. 

Данные систематического обзора также показали, что у пациентов с различными типами ОКС, получавшими ингибитор P2Y12 рецепторов на протяжении менее 9 месяцев, вероятность смерти, ИМ или инсульта увеличивалась в 1,6 раза по сравнению с пациентами, которые принимали препарат от 9 месяцев и более (рисунок 2).

Рисунок 2. Связь длительности приема ингибитора P2Y12 с риском смерти, ИМ, инсульта (клопидогрел < по сравнению с ≥ 9 мес (смерть, ИМ, инсульт))

Связь длительности приема ингибитора P2Y12 с риском смерти, ИМ, инсульта (клопидогрел < по сравнению с ≥ 9 мес (смерть, ИМ, инсульт))
Связь длительности приема ингибитора P2Y12 с риском смерти, ИМ, инсульта (клопидогрел < по сравнению с ≥ 9 мес (смерть, ИМ, инсульт))

Также в работе Uwe Zeymer с соавт. было продемонстрировано влияние длительности ДАТ на риск тромбоза стента. Так, терапия ингибитором P2Y12 длительностью менее 1 месяца по сравнению с более продолжительными периодами приема (более 3 месяцев) увеличивала риск подострого тромбоза стента (до 1 месяца) в 9,5 раз, а позднего (спустя 1 месяц) — в 10,8 раз. Результаты исследований свидетельствуют, что чем раньше прекращается ДАТ после имплантации стента с лекарственным покрытием, тем выше риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [17–19]. 

Cовременные руководства по ведению пациентов с ОКС  в качестве одного из компонентов ДАТ рекомендуют тикагрелор при отсутствии противопоказаний всем пациентам от умеренного до высокого  риска ишемических событий вне зависимости от исходной стратегии лечения, включая пациентов, предварительно леченных клопидогрелом,   или прасугрел – пациентам, кому планируется проведение ЧКВ (при отсутствии противопоказаний) (IB). Клопидогрел рекомендован в случае, если первые два препарата противопоказаны  и пациентам, нуждающимся в приеме пероральных антикоагулянтов (класс и уровень доказательности – IB) [7,20]. Известно, что тикагрелор – ингибитор  P2Y12 рецепторов тромбоцитов -  обеспечивает развитие более быстрого и мощного антиагрегантного эффекта, и, следовательно, более стойкое ингибирование P2Y12, чем клопидогрел [2,21]. Детальная сравнительная оценка эффективности и безопасности клопидогрела с тикагрелором была проведена в исследовании PLATO [22].

PLATO: больше возможностей, меньше риска

В двойном слепом мультицентровом рандомизированном исследовании PLATO участвовали 18624 пациента из 43 стран мира. Наблюдение проводилось с 2006 по 2008 год. Участники были рандомизированы в группы, которые получали тикагрелор или в группу сравнения, где использовался клопидогрел. В рамках «поэтапного» анализа комбинированной конечной точки эффективности оценивалась частота соответствующих событий с 1-го по 30-й день, а также их частота с 31-го по 360-й день у пациентов с отсутствием событий к тому времени. Результаты исследования показали, что на протяжении первых 30 дней отмечалось снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или инсульта на 12% (5,4% в группе клопидогрела и 4,8% в группе тикагрелора; отношение рисков (ОР)=0.88; 95% ДИ 0.77-1.00; Р=0.045). 

 С дня 31 до окончания исследования относительное снижение риска составило 20% (6,6% случаев в группе клопидогрела и 5,3% — тикагрелора; ОР 0.8%; 95% ДИ 0.7-0.91; Р=0.001). 

 В исследовании PLATO преимущества тикагрелора перед клопидогрелом для снижения риска повторного наступления сердечно-сосудистых событий наблюдалось уже через 30 дней и данный эффект нарастал на протяжении всех 12 месяцев терапии [22].Необходимо отметить, что частота больших и жизнеугрожающих кровотечений в группах тикагрелора и клопидогрела была сопоставимой в группах сравнения (таблица 1)[22].

Таблица 1.Влияние ингибиторов P2Y12 на риск кровотечений

Влияние ингибиторов P2Y12 на риск кровотечений
Влияние ингибиторов P2Y12 на риск кровотечений

Вывод

Согласно действующим рекомендациям по ведению и лечению пациентов с ОКС, ДАТ следует продолжать как минимум в течение 12 месяцев после индексного события. Досрочное прекращение ДАТ определенно сопряжено с повышением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов: общей и сердечно-сосудистой смертности, нефатального ИМ,  тромбоза стента. Применение тикагрелора в качестве компонента ДАТ имеет доказанные преимущества перед клопидогрелом в плане снижения риска повторного наступления сердечно-сосудистых событий. Данный эффект наблюдается уже в ранние сроки терапии (через 30 дней) и нарастает на протяжении всех 12 месяцев антитромбоцитарной терапии, что находит свое отражение  в современных руководствах по ведению пациентов с ОКС. 

Список литературы

  1. Davies M.J. Acute coronary thrombosis--the role of plaque disruption and its initiation and prevention. // Eur. Heart J. 1995. Vol. 16 Suppl L. P. 3–7.
  2. Storey R.F. et al. Inhibition of Platelet Aggregation by AZD6140 , A Reversible Oral P2Y 12 Receptor Antagonist , Compared With Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes // Eur. Hear. 2007. Vol. 50, № 19. P. 18–26.
  3. Fox K.A.A. et al. Underestimated and under-recognized: The late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31, № 22. P. 2755–2764.
  4. Tang E.W., Wong C.K., Herbison P. Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) hospital discharge risk score accurately predicts long-term mortality post acute coronary syndrome // Am. Heart J. 2007. Vol. 153, № 1. P. 29–35.
  5. Nakatani D. et al. Incidence, predictors, and subsequent mortality risk of recurrent myocardial infarction in patients following discharge for acute myocardial infarction. // Circ. J. The Japanese Circulation Society, 2013. Vol. 77, № 2. P. 439–446.
  6. Steg P.G. et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // European heart. 2012. Vol. 33, № 20. P. 2569–2619.
  7. Roffi M. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation // Eur. Heart J. 2015. Vol. 32, № 23. P. 2999–3054.
  8. Levine G.N.G. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart // J Am Coll Cardiol. 2011. Vol. 127, № 24. P. е362-е425.
  9. Amsterdam E.A. et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. // J Am Coll Cardiol. 2014. Vol. 64, № 24. P. e139-228.
  10. Levine G.N. et al. 2015 ACC/AHA/SCAI focused update on primary percutaneous coronary intervention for patients with ST-elevation myocardial Infarction: An update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention and the 2013 ACCF/AHA guideline for t // Catheter. Cardiovasc. Interv. 2016. Vol. 87, № 6. P. 1001–1019.
  11. Руда М., Аверков О., Голицин С. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. Vol. 6, № 8. P. 415–500.
  12. Khomitskaya Y. et al. DURATION OF DUAL ANTIPLATELET THERAPY IN RUSSIAN PATIENTS AFTER MYOCARDIAL INFARCTION (EPICOR-RUS STUDY) // Cardiology. 2015. Vol. 132. P. 196–197.
  13. Zeymer U. et al. Systematic review of the clinical impact of dual antiplatelet therapy discontinuation after acute coronary syndromes. // Eur. Hear. journal. Acute Cardiovasc. care. 2016. P. 2048872616648467-.
  14. Boggon R. et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: Frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction-a hospital registry-primary care linked cohort (MINAPGPRD) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, № 19. P. 2376–2386.
  15. Ernst F.R. et al. Effect of early clopidogrel discontinuation on rehospitalization in acute coronary syndrome: Results from two distinct patient populations // Am. J. Heal. Pharm. 2011. Vol. 68, № 11. P. 1015–1024.
  16. Wiederkehr D. et al. Clinical impact of early clopidogrel discontinuation following acute myocardial infarction hospitalization or stent implantation: analysis in a single integrated health network // Curr Med Res Opin. 2009. Vol. 25, № 9. P. 2317–2325.
  17. Kimura T. et al. Antiplatelet therapy and stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation // Circulation. 2009. Vol. 119, № 7. P. 987–995.
  18. Stephenson J.J. et al. Incidence of death and recurring acute coronary syndrome after stopping clopidogrel therapy in a large commercially-insured population in the US // Curr.Med.Res.Opin. 2011. Vol. 27, № 6. P. 1079–1087.
  19. Charlot M. et al. Clopidogrel discontinuation after myocardial infarction and risk of thrombosis: A nationwide cohort study // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33, № 20. P. 2527–2534.
  20. Levine G.N. et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease // J. Am. Coll. Cardiol. Journal of the American College of Cardiology, 2016. Vol. 68, № 10. P. 1082–1115.
  21. Heptinstall S. et al. Pharmacodynamics , pharmacokinetics , and safety of the oral reversible P2Y 12 antagonist AZD6140 with aspirin in patients with atherosclerosis : a double-blind comparison to clopidogrel with aspirin // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27, № 9. P. 1038–1047.
  22. Wallentin L. et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 5–8.
  23.  

    BRI 1023933.011/07.12.2016