Последствия отмены ИГКС из текущей терапии пациентов с ХОБЛ тяжелой степени в реальной клинической практике

 

 

 

Из личного архива Одородько Т.Н.

 (Медицинский центр "Консультант" г.Тула)

  

Пациент С., 1939 г.р., впервые обратился к пульмонологу в марте 2015 года с жалобами на одышку при ходьбе до 100 метров, подъеме на один пролет лестницы, наклонах.
Предполагался диагноз ХОБЛ. На компьютерной томографии органов грудной клетки в 2014 г. обнаружена эмфизема и фиброзные изменения нижних долей легких.

 


 

Клиническое наблюдение из амбулаторной практики врача-пульмонолога пациента с ХОБЛ c тяжелой степенью обструкции с преимущественно эмфизематозным фенотипом. Выбор тактики лечения, эффективность различных подходов к терапии.



Современная тенденция в направлении к персонализированной медицине требует дифференцированного подхода к выбору терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Фенотипирование заболевания призвано помочь в выработке соответствующей стратегии лечения с учетом четких показаний, предикторов эффективности и безопасности лечения. В настоящее время существенные изменения претерпевают подходы к назначению ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) при ХОБЛ. Активно обсуждается мнение, что ИГКС при ХОБЛ эффективны далеко не у всех пациентов. Протестирована гипотеза о том, что больные с различными фенотипами ХОБЛ по разному отвечают на терапию комбинацией ингаляционных глюкокортикостероидов / длительно действующих бета-2-агонистов (ИГКС/ДДБА), в частности терапия ИГКС/ДДБА у больных с преимущественно эмфизематозным фенотипом не приводит к каким-либо функциональным или клиническим изменениям и не рекомендуется к назначению у таких пациентов1. В то же время следуя алгоритму выбора терапии, опубликованному Agusti & Fabbri в 2014 году2, с повышением риска обострений в первую очередь необходимо решать вопрос о назначении ИГКС при любом фенотипе заболевания, в том числе и эмфизематозном. Возможности комбинации ИГКС/ДДБА наиболее убедительны в уменьшении риска обострений, в целом ИГКС в комбинированной или «тройной» терапии позволяют снизить число обострений от 24% до 62% в терапии пациентов с ХОБЛ3,4.

Потенциальными маркерами назначения ИГКС/ДДБА при ХОБЛ рассматривается число эозинофилов в мокроте ≥3% и/или в периферической крови ≥300 клеток/мкл5. Выступая в качестве биомаркеров будущих обострений у пациентов с анамнезом обострений, эозинофилы периферической крови могут предсказывать эффективность терапии ИГКС для их предотвращения. Уровень эозинофилов может обладать предиктивным свойством касательно снижения частоты умеренных и тяжёлых обострений на фоне применения ИГКС пациентами с обострениями в анамнезе.

Зачастую тяжелый пациент с ХОБЛ на терапии ИГКС/ДДБА не имеет обострений именно по причине верно назначенной терапии, и отмена ИГКС/ДДБА может приводить к обострениям, а у пациентов с низким риском обострений без ухудшения постепенная отмена при тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ хотя и не сопровождается увеличением обострений, но значительно ухудшает легочную функцию6. Как следует использовать этот подход в реальной клинической практике?

Жалобы

На одышку при ходьбе до 100 метров, подъеме на один пролет лестницы, наклонах. Одышка значительно усилилась в последние 2 недели без видимой причины. Ранее по поводу заболеваний органов дыхания за помощью к врачам не обращался, длительный кашлевой анамнез отрицает. В поликлинике по месту жительства не наблюдался, при необходимости обращался в коммерческие медицинские центры. Одышка с прогрессированием во времени с 2012 г. Обращался к кардиологу, терапевту. Предполагался диагноз ХОБЛ, рекомендован был отказ от курения, спирометрия (по информации пациента не смог правильно выполнить тесты), консультация пульмонолога. На компьютерной томографии органов грудной клетки в 2014 г обнаружена эмфизема и фиброзные изменения нижних долей легких.

Из истории жизни

Страдает артериальной гипертонией, нерегулярно принимает эналаприл. В 2010 г перенес полипотомию полостей носа, при осмотре лор-врачом в 2014 г выявлены полипы 2 степени в задних отделах полостей носа. Оперативное лечение по поводу катаракты обоих глаз. Страдает желчно-каменной болезнью. Курит более 30 лет, индекс курения>30 пачка/лет. Профвредности не было. До пенсии работал инженером. Аллергоанамнез без особенностей. Наследственность отягощена по ИБС, артериальной гипертензии.

Объективно

Общее состояние средней степени тяжести, кожные покровы чистые, обычной окраски. Индекс массы тела 24,2 кг/м2. Грудная клетка цилиндрическая. При перкуссии – легочный звук с коробочным оттенком, нижние границы легких опущены на 1 ребро. Дыхание резко ослабленное, единичные сухие хрипы в нижних отделах на выдохе. Частота дыхательных движений 19 в минуту. Сатурация кислорода в покое 90%. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС - 75/мин. АД - 140/80 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Отеков нет. Оценка одышки по шкале mMRC 3 балла. Данные спирометрии – ОФВ1 - 37% (1,02 л), проба с бронхолитиком отрицательная, прирост ОФВ1 80 мл (8%), ОФВ1/ФЖЕЛ = 0,39.

Диагноз

Хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая степень бронхиальной обструкции с выраженными симптомами, преимущественно эмфизематозный фенотип, обострение. Хроническая полипозная риносинусопатия ДН-1. Артериальная гипертензия II стадия, 2 степень, медикаментозно коррегированная, риск ССО высокий.

Назначено

Преднизолон 40 мг на 5 дней с последующей отменой, тиотропия бромид 2,5 мкг 2 инг. 1 р/день, Симбикорт® Турбухалер® 320/9 мкг 2 р/день, фенотерол/ипратропия бромид по 1-2 дозы по требованию, эналаприл 5 мг 2 р/день, индапамид 1,5 мг утром.

Через 3 недели терапии

Пациент со значительной положительной динамикой. Бросил курить. Отмечает уменьшение одышки при самообслуживании, наклонах, ходьбе по ровной местности. Лечение получал в полном объеме. Выполнил три сопоставимых теста при спирометрии. На фоне приема Симбикорт® Турбухалер® и тиотропия бромид ОФВ1=42% от должного (1,09 л), ОФВ1/ФЖЕЛ = 0,42. В общем анализе крови – эозинофилы 3% (300 клеток/мл), зафиксирован уровень СРБ 7 мг/л. Рекомендовано продолжить «тройную» терапию Симбикорт® Турбухалер® 320/9 мкг 2 р/день и тиотропия бромид 2,5 мкг 2 инг 1 р/день.

Через 5 месяцев лечения

Спустя 5 месяцев регулярной «тройной» терапии комбинацией ИГКС/ДДБА + длительно действующий антихолинергик (ДДАХ) состояние пациента значительно улучшилось. Одышку отмечает при подъеме в горку, подъеме на третий этаж. Может нести сумку с продуктами, гулять по часу по территории дачного поселка. Одышка по шкале mMRC 2 балла. В приеме КДБА не нуждается. Сатурация кислорода в покое не изменилась (90%). По результатам спирометрии на фоне базисной «тройной» терапии отмечается увеличение ОФВ1 на 430 мл и составляет 1,52 л (57% от должного), ОФВ1/ФЖЕЛ = 0,51.

В диагнозе изменена степень тяжести, согласно классификации спирометрии по GOLD: ХОБЛ, средняя степень тяжести бронхиальной обструкции, преимущественно эмфизематозный фенотип, с выраженными симптомами. ДН-1.

Рекомендовано продолжить терапию тиотропия бромид 2,5 мкг 2 инг 1 р/день + Симбикорт® Турбухалер® 320/9 мкг 2 р/день, назначена явка через 2 месяца. Дополнительно проведена эхокардиография.

Таблица 1
Морфометрические и расчетные показатели

Показатель Значение
Рост 170 см
Вес 78 кг
S Тела 1,89488 м^2
Аорта (устье) 36 мм
Раскрытие АК 22 мм
Левое предсердие 36 мм
Правый желудочек 29 мм
Правое предсердие  39 мм
Левый желудочек (диаст.) 49 мм
                             (сист.) 29 мм
Межжелудочковая перегородка 11 мм
Задняя стенка ЛЖ 11 мм
КДО ЛЖ 112,814 мл
КСО ЛЖ 32,2 мл
Фракция сокращения ЛЖ 39,0%
Фракция изгнания ЛЖ 70,0%
Ударный объем ЛЖ 80,6 мл
ЧСС(/мин) 54
ИММЛЖ 105,81 г/м^2

Снимок 1
Эхокардиография пациента

  

Снимок 1
Эхокардиография пациента

Комментарии

Во время исследования - брадикардия. Единичные экстрасистолы.
Аорта уплотнена, не расширена. Клапанного поражения нет. Небольшая дилатация правого желудочка. Миокард нормальной толщины, эхогенность однородная, зон гипокинеза не выявлено. Систолическая функция левого желудочка хорошая, бивентрикулярная диастолическая дисфункция 1 типа.

Доплер-кардиографические признаки легочной гипертензии 1 степени. Перикард не изменен.

Жалобы

В ноябре 2015 г пациент обратился с жалобами на перебои в работе сердца, прибавку в весе на 10 кг за 6 месяцев. Связал этот факт с приемом Симбикорта®, так как прочитал отзывы в интернете, настроен на отмену «гормонального» препарата. Факт отказа от курения в течение 6 месяцев и повышения аппетита не учитывает. Сохраняется одышка при ходьбе в гору. Показатели спирометрии без изменений. Консультирован кардиологом, проведено суточное мониторирование ЭКГ (Рисунок 1).

Электрокардиограмма

На серии ЭКГ (18.11.2015) синусовый ритм с нормальными частотными характеристиками. Нечастые одиночные желудочковые экстрасистиолы. Интервал PQ не более 0,15 секунд, интервал QT не более 0,40 секунд. Вольтажные признаки гипертрофии левого желудочка. QRST - без ишемических изменений.

Суточное мониторирование ЭКГ от 30.09.15 - желудочковая экстасистолия (около 1500 за сутки, преимущественно поздняя одиночная, эпизоды парной). Однократный пароксизм тахикардии наджелудочкового типа.

Рисунок 1

Диагноз

Диагностирована ИБС: атеросклеротический кардиосклероз. Атеросклероз аорты. Частая желудочковая экстрасистолия с эпизодами аллоритмии, редкая наджелудочковая экстрасистолия, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. ХСН 1.

Кардиологом назначен пропафенон по 150 мг 3 раза в день и рекомендована отмена Симбикорта®. Рекомендована консультация пульмонолога для коррекции терапии. С учетом рекомендаций кардиолога и желанием пациента была произведена коррекция терапии: Симбикорт® отменен, продолжена терапия тиотропия респимат 2,5 мкг 2 инг 1 раз в день, рекомендован прием ингаляций фенотерола/ипратропия бромид по требованию.

Через месяц в декабре 2015г пациент пришел на контрольный осмотр к пульмонологу. По мнению пациента одышка не прогрессировала, вес не снижался, появилось затруднение носового дыхания. Сатурация кислорода в покое 90%. При проведении спирометрии отмечено снижение показателя ОФВ1 на 430 мл до 1,09 л (42% от должного). Пациент консультирован кардиологом-аритмологом, скорректирована терапия по ИБС: пропафенон, спиронолактон, лозартан, амлодипин, статины, рекомендована «любая терапия» по поводу ХОБЛ. Больной вновь переведен на «тройную» терапию Симбикорт® Турбухалер® 320/9 мкг 2 р в день + тиотропия бромид 2,5 мкг 2 инг 1 раз в день, добавлен мометазон по 50 мкг в каждый носовой ход 1 раз в день. На фоне возвращения к «тройной» терапии одышка сохранялась, но физическая толерантность возросла: медленным шагом мог пройти более 100 метров без остановки, ежедневная активность не ограничивалась. Перебоев в работе сердца не отмечал. Вес снизил на 2 кг. Спирометрические показатели с незначительной положительной динамикой с увеличением ОФВ1 на 130 мл (1,22 л).

Пациент сохранял настрой на терапию без ингаляционных гормонов. Решение пациента по отказу от терапии ИГКС активно поддерживала дочь, сама находящаяся на терапии длительнодействующим бронходилататором по поводу ХОБЛ с длительным стажем курения. Пациенту была предоставлена информация о возможной терапии ХОБЛ новыми препаратами (двойной комбинацией бронхолитиков 24-х часового действия), он был предупрежден о низких показателях его легочной функции и возможных обострениях заболевания. Тем не менее с апреля 2016 г пациент перешел на терапию комбинацией тиотропий/олодатерол 2,5/2,5 мкг 2 дозы 1 раз в сутки.

 

 


С начала мая отметил ухудшение
состояния, усиление одышки при
ходьбе по квартире, связал с ОРВИ.

 

 

Получал на дому дополнительно ингаляции через небулайзер фенотерола/ипратропиума, амброксола в течение недели, состояние улучшилось. На контрольной спирометрии в июне ОФВ1 = 1,35 л (52% от должного). После 2-х месяцев терапии субъективно чувствовал себя удовлетворительно. Данные спирометрии оставались на уровне ОФВ1 50-52% от должного. Проведено дополнительное обследование органов грудной клетки с применением компьютерной рентгенотомографии (Рисунок 2).

Рисунок 2
Компьютерная рентгенотомография органов грудной клетки пациента С. (20.06.2016)

1 – измененные участки легочной паренхимы плотностью ниже 950 НU (интрапаренхиматозная эмфизема)
2 – сужение просвета, утолщение стенки периферических бронхов
3 – увеличение диаметра легочного ствола до 28 мм (норма 24 мм)
4 – расширение проксимального отдела правой легочной артерии до 28 мм (норма 19 мм)
5 – расширение проксимального отдела левой легочной артерии до 23 мм (норма 21 мм)

Заключение

Центролобулярная эмфизема легких. Единичные участки субплеврального уплотнения в правом легком. Пневмофиброзные тяжи в нижних отделах обоих легких. Признаки легочной гипертензии. Атеросклероз аорты.

Рисунок 3
Динамика изменений показателя ОФВ1 пациента С. за период наблюдения с апреля 2015 года по октябрь 2016 года.

На 4-м месяце терапии комбинацией ДДАХ/ДДБА после отмены ИГКС у пациента в летний период (июль 2016 г.) развилось тяжелое обострение ХОБЛ, сопровождающееся повышением температуры тела до 38 0С, усилением одышки, кашлем с небольшим количеством светлой мокроты. С обострением лечился на дому с назначением курсов антибактериальной терапии (азитромицин, моксифлоксацин), потребовалось обращение к скорой помощи, вводился преднизолон в/в, в дальнейшем при исключении на рентгенографии пневмонии получал преднизолон перорально в дозе 30 мг 5 дней, кислородотерапию, ингаляции через небулайзер (будесонид 2000 - 4000 мкг/сутки, фенотерол/ипратропиум, амброксол). В общем анализе крови зафиксирована эозинофилия 7% (абсолютное значение 600 клеток на мкл), СРБ в пределах нормы. На спирометрии зафиксировано падение ОФВ1 на 190 мл (ОФВ1 = 1,16 л). После купирования обострения с 20.07.2016 г пациент вновь переведен на «тройную» терапию Симбикорт® Турбухалер® 320/9 мкг 2 р/день + тиотропия бромид 2,5/2,5 мкг 2 дозы 1 раз в сутки. Через месяц терапии пациент отметил значительное уменьшение одышки при нагрузке, улучшение качества жизни: выходит из дома, гуляет в сопровождении родственников. Сатурация кислорода в покое 92%. В целом, за год ОФВ1 остается без значительной динамики - 1,12 л, хотя отмечено снижение ОФВ1 за 2 последних месяца на 80 мл (Рисунок 3). Изменение спирометрических показателей легочной функции на протяжении всего периода наблюдения представлены в Таблице 2. В общем анализе крови от 19.11.2016 сохраняется эозинофилия 5%, абсолютное значение - 480 клеток на мл. СРБ – 2,1 мг/л.

Рисунок 3
Динамика изменений показателя ОФВ1 пациента С. за период наблюдения с апреля 2015 года по октябрь 2016 года.

Диагноз

Хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая степень бронхиальной обструкции, группа D, смешанный фенотип преимущественно эмфизематозный, эозинофильный эндотип, с выраженными симптомами, частыми обострениями. Легочная гипертензия 1 степени. Полипозная риносинусопатия. ДН 1.

Сопутствующая патология

ИБС: атеросклеротический кардиосклероз. Желудочковая экстрасистолия. Однократный короткий пароксизм тахикардии наджелудочкого типа ХСН I. Артериальная гипертензия II стадия, 2-й степени, высокий риск ССО. ЖКБ: Хронический калькулезный холецистит

Пациент, несмотря на преимущественно эмфизематозный фенотип ХОБЛ, нуждается в постоянной тройной терапии комбинацией ИГКС/ДДБА+ ДДАХ.

Основания для назначения ИГКС/ДДБА в сочетании с ДДАХ на длительный период:

• хороший ответ на системные ГКС, комбинацию ИГКС/ДДБА

• высокая эозинофилия крови на фоне обострения, эозинофилия более 3% вне обострения

• коморбидный фон с наличием сердечно-сосудистой патологии: ИБС с нарушением ритма

• наличие частых обострений

Перевод пациента на терапию ДДБА/ДДАХ даже при временном улучшении скоростных показателей спирометрии, уменьшении степени одышки был нецелесообразным, что привело к обострению ХОБЛ, потребовавшему приема системных ГКС, падению показателей легочной функции (ОФВ1), что является предиктором последующих обострений, ухудшению качества жизни пациента.

На протяжении 8 месяцев «тройной» терапии Симбикорт®Турбухалер® 320/9 мкг 2 р/день + тиотропия бромид 2,5 /2,5 мкг 2 ингаляции один раз в день, обострений заболевания не было. Потребности в дополнительных ингаляциях короткодействующих бронхолитиков нет. При проведении спирометрии отмечено улучшение легочной функции: прирост ОФВ1 составил 260 мл и достиг 53% от должного (1,38 литра), ОФВ1/ФЖЕЛ = 0,5. В общем анализе крови (в период ремиссии ХОБЛ) сохраняется эозинофилия 4,9% (500 клеток на мкл). Изменение показателей спирометрии было отражено в изменении текущего диагноза: ХОБЛ, средней степени тяжести по бронхиальной обструкции, смешанный фенотип преимущественно эмфизематозный, эозинофильный эндотип, с выраженными симптомами, частыми обострениями. Легочная гипертензия 1 степени. ДН 1.

Пациент пожилого возраста, с длительным анамнезом курения (индекс курящего человека >30 пачка-лет), подтвержденной по данным спирографического исследования в динамике стойкой обструкцией (ОФВ1/ФЖЕЛ = 0,42), снижением потоковых показателей спирограммы (минимальный уровень ОФВ1 = 1,02 (37% от должной величины), доказанной по данным ВРКТ эмфиземой легких, с частыми обострениями заболевания в анамнезе. Согласно современной точке зрения (GOLD 2016, 2017) терапию такого пациента следовало сразу начинать с комбинации 2-х бронхолитиков длительного действия (антихолинергического препарата длительного действия и β2-адреноагониста длительного действия), что, по сути, и было выполнено пульмонологом, так как пациенту был назначен Тиотропий и Формотерол (в составе Симбикорт® Турбухалер®). Согласно существующей на момент назначения терапии точке зрения на место ИГКС при ХОБЛ, с учетом высокой частоты обострений в анамнезе и лабораторного маркера эффективности ИГКС (эозинофилия 300, 480, 600 клеток в 1 мкл в повторных исследованиях клинического анализа крови) назначение ИГКС такому больному является абсолютно обоснованным и соответствует стандартам7,8,9,10. Дальнейшее ведение пациента с эпизодами отмены ИГКС, ухудшением на этом фоне потоковых показателей спирограммы, утяжелением функциональных нарушений при ХОБЛ и усугублением клинической симптоматики являются подтверждением правильно выбранной для данного пациента стартовой терапии (тиотропия бромид в комбинации с Симбикорт® Турбухалер®). В качестве дополнительных рекомендаций можно отметить необходимость вакцинопрофилактики (противогриппозной и пневмококковой вакцинами) и комплекса мероприятий легочной реабилитации с лечебной физкультурой, особенно с учетом существенной прибавки в весе на фоне отказа от курения.

Обращает на себя внимание значимая коморбидная сердечно-сосудистая патология, представленная гипертонической болезнью II стадии, достигнутой АГ II степени, высоким риском ССО, аритмической формой ИБС с наджелудочковой и желудочковой экстрасистолией и пароксизмами фибрилляции предсердий, что потребовало назначения соответствующей терапии, в том числе пропафенона, который, как известно, обладает и β-блокирующими эффектами. Это могло усугубить бронхообструктивный синдром у пациента с ХОБЛ и требовало усиления, а не уменьшения объема терапии. В плане лечения артериальной гипертензии предпочтительно назначение не ингибиторов АПФ (эналаприл), а антагонистов рецепторов АПФ (сартанов), поэтому перевод врачом - кардиологом пациента на лозартан в комбинации с антагонистами кальция (амлодипин) и мочегонными препаратами (спиронолактон) является абсолютно оправданным. С учетом доказанной высокой кардиобезопасности как отдельных бронхолитиков длительного действия, так и их комбинации11, в том числе и при аритмическом синдроме, а также с учетом доказанной высокой кардиобезопасности комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА12, корректировать назначенную согласно стандартам тройную терапию ХОБЛ у данного пациента не требовалось.

Следует обратить внимание на 2 важных с позиции лечения данного больного момента.

Во-первых, данные о снижении эффективности ИГКС у пациентов с выраженной эмфиземой не противоречат целесообразности назначения тройной терапии в качестве стартовой у данного пациента, так как с учетом тяжести обструктивных нарушений, он может быть отнесен к группе больных с тяжелым смешанным вариантом ХОБЛ, где эффективность комбинированной терапии была выше13. Таким образом, отмена ИГКС у данного конкретного пациента обоснованной не была, что и подтвердила дальнейшая клиническая практика.

Во-вторых, при лечении обострений ХОБЛ у больного с коморбидной сердечно-сосудистой патологией следует отдать предпочтение лечению глюкокортикостероидами через небулайзер (Пульмикорт® через небулайзер 2000-4000 мкг/сутки), что и было сделано лечащим врачом при развитии повторного обострения у пациента, правда, наряду с назначением короткого курса системных стероидов. В 5 рандомизированных контролируемых исследованиях с участием 426 больных было доказано, что эффективность Пульмикорта® суспензии при терапии обострений ХОБЛ не уступает системным глюкокортикостероидам, а также обеспечивает более быстрое купирование симптомов обострения, в том числе более выраженные темпы прироста ОФВ1, уменьшение числа госпитализаций и сокращение их продолжительности, уменьшение количества рецидивов обострений ХОБЛ на 56% и улучшение значений газов артериальной крови14,15,16,17. Назначение же системных ГКС может способствовать задержке жидкости, что нежелательно у пациента с коморбидной кардиальной патологией.

 

Глоссарий ХОБЛ

ДДАХ – длительнодействующий антихолинергический препарат
ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды
ДДБА - длительнодействующие бета 2 агонисты
ФК – фиксированная комбинация
ГКС – глюкокортикостероиды
ФЖЕЛ – функциональная жизненная емкость легких
ПОС – пиковая объемная скорость
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1–ю секунду
ФВД – функция внешнего дыхания
СРБ – С-реактивный белок
ИМТ – индекс массы тела
ИБС – ишемическая болезнь сердца
ЧДД – частота дыхательных движений
ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция
ВРКТ – высокоразрешающая компьютерная томография

 

Литература

  1. Lee et al. Respir Med 2010; 104: 542-549
  2. Agusti A, Fabbri L.M. Lancet Respir Med. 2014; 2(11): 869-871
  3. Welte T. et al. Am J Resp Crit Care Med. 2009. 180: 741–750.
  4. Szafranski W et al. Eur Respir J 2003; 21:74–81
  5. Kaplan A.G. Int. J. COPD. 2015; 10: 2535–2548.
  6. Magnussen et al. NEJM 2014; 371: 1285-1294.
  7. Pascoe et al., Lancet Respir. Med. 2015; 3(6): 435-442; 
  8. Siddiqui et al., Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(4): 523–525; 
  9. Pavord et al., Thorax 2016; 71(2): 118–125; 
  10. Singh et al., Eur Respir J. 2014; 44(6): 1697-1700
  11. Hurst J.R. et al. European Respiratory Journal.  2016.  48:PA4062; ttps://doi.org/10.1183/13993003.congress-2016.PA4062
  12. Calverley P.M.A. et al., Thorax. 2010. 65(8): 719-725.
  13. Lee J-H et al. Respiratory Medicine, 2010; 104: 542-549.
  14. Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003; 23: 55-62, 
  15. Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 698-703, 
  16. Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 30: 399-400, 
  17. Авдеев С. И соавторы. Пульмонология 2003; №:5: 81-88
  18.