МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Механизмы кардио- и нефропротективного действия иНГЛТ-2

В завершившихся исследованиях сердечно-сосудистых исходов ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) было показано, что терапия иНГЛТ-2 оказывает кардио- и нефропротективное влияние у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2).

 

Влияние терапии иНГЛТ-2 на снижение риска событий МАСЕ, СС смерти и ОС

Исследования EMPA-REG Outcome и программа CANVAS
(пациенты с СД2 и установленными атеросклеротическими СС заболеваниями (УАССЗ) в анамнезе): снижение риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых (СС) событий (MACE) на 14% по сравнению с плацебо [1,2].
 
Исследование DECLARE TIMI-58
(большая часть пациентов исходно не имели УАССЗ): значимое снижение риска частоты событий комбинированной конечной точки, включающей госпитализацию по причине сердечной недостаточности (СН) и СС смерть в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Снижение относительного риска (ОР) составило 17% в общей популяции пациентов в исследовании (с или без УАССЗ на исходном уровне). При этом оно обусловлено 27% снижением ОР СН в популяции, в которой большинство пациентов не имело СН в анамнезе [3].
 
Заранее определенный подгрупповой анализ исследования DECLARE
(пациенты с предшествующим инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе): дапаглифлозин по сравнению с плацебо снижал ОР частоты событий комбинированной конечной точки MACE на 16% и абсолютный риск (АР) на 2,6% (15,2% по сравнению с 17,8%; ОР 0,84; 95% ДИ 0,72–0,99; р = 0,039). Терапия дапаглифлозином приводила к снижению ОР повторного ИМ на 22% [4].
 
Субанализ исследования DECLARE
(пациенты со сниженной фракцией выброса левого желудочка (снФВЛЖ)): терапия дапаглифлозином приводила к снижению риска госпитализации по причине СН независимо от исходной ФВЛЖ, снижению риска СС смерти на 45% и общей смертности (ОС) на 41% у пациентов с СН и снФВЛЖ [5].
Субанализы исследования DECLARE демонстрируют влияние терапии дапаглифлозином на снижение риска событий МАСЕ, СС смерти и ОС в подгруппе пациентов, сопоставимой с популяцией пациентов в исследовании EMPA-REG Outcome.

Влияние терапии иНГЛТ-2 на почечные события

Во всех исследованиях показано позитивное влияние терапии иНГЛТ-2 на почечные события. Она приводит к существенному снижению риска прогрессирования диабетической нефропатии и регрессу альбуминурии. [1,2].
 
Исследование CREDENCE:
в группе канаглифлозина наблюдалось снижение ОР событий композитной почечной конечной точки на 30%, включавшей достижение терминальной стадии ХБП, удвоение сывороточного креатинина, почечную или CС смерть (ОР, 0.70; 95% ДИ, 0.59–0.82; р = 0.00001) [6].
 
Исследование DECLARE:
терапия дапаглифлозином по сравнению с плацебо приводила к снижению риска событий комбинированной кардиоренальной конечной точки на 24%. Наблюдалось снижение риска ухудшения функции почек, прогрессирования до конечной стадии хронической болезни почек (ХБП), почечной или СС смертности по сравнению с плацебо (ОР 0,76, 95% ДИ 0,67–0,87; р <0,0001). При исключении СС смертности ОР только почечных событий был на 47% ниже в группе дапаглифлозина и составил 0,53 (0,43–0, 66; р <0,0001) [3]. При анализе отдельных компонентов композитной почечной конечной точки риск стойкого снижения рСКФ был на 46% ниже в группе дапаглифлозина (ОР 0,54 [95% ДИ 0,43–0,67]; р <0,0001). Риск наступления терминальной стадии ХБП или почечной смерти был на 59% ниже в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо (ОР 0,41 [95% ДИ 0,20–0,82]; р = 0,012) [7].
 
Исследование DELIGHT:
в группе дапаглифлозина и группе дапаглифлозин+саксаглиптин было показано значимое снижение соотношения альбумин/креатинин (Ал/Кр) в моче по сравнению с плацебо. К 24 неделе разница между группами составила (по сравнению с плацебо; среднее изменение Ал/Кр от исходного уровня) -21,0% (95% ДИ от -34,1 до -5,2; p = 0,011) в группе дапаглифлозина и -38,0% (от -48,2 до -25,8; р <0,0001) в группе дапаглифлозин+саксаглиптин [8].
В исследовании DELIGHT в качестве первичной конечной точки изучали влияние терапии дапаглифлозином в отдельности и в сочетании с саксаглиптином на уровень альбуминурии у пациентов с СД2 и ХБП (рСКФ 25–75 мл/мин/1,73 м2 ).

Выводы

Таким образом, в исследованиях исходов иНГЛТ-2 показано:
  • 1) Снижение риска событий МАСЕ в популяции пациентов с СД2 и УАССЗ (вторичная профилактика);
  • 2) Снижение риска госпитализации по причине СН и риска почечных событий в популяции пациентов с СД2 и факторами СС риска (первичная профилактика) (рис.1) [9].
 
 
Verma S, Jüni P, Mazer CD, The Lancet 2018, in press.
Рис. 1. Кардиоренальные преимущества иНГЛТ-2 в различных популяциях.
 
 
Особый интерес вызывают механизмы, которые лежат в основе кардио- и нефропротективного действия иНГЛТ-2. В дополнение к эффективному гликемическому контролю терапия иНГЛТ-2 приводит к снижению массы тела и артериального давления. Однако только этими механизмами нельзя объяснить существенное влияние на улучшение прогноза в отношении сердечной недостаточности и ХБП. Рассмотрим несколько теорий, которые поясняют протективные эффекты иНГЛТ-2 (рис. 2, 3).
 
 
1. Verma S, et al. JAMA Cardiol. 2017; 2: 939–940.
2. Sattar N, et al. Diabetologia. 2016;59:1333-1339.
Рис. 2. Механизмы кардио- и нефропротекции иНГЛТ-2.
 
 
 
Адаптировано из Farkouh ME, Verma S. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 2507–2510.
Рис. 3. Влияние иНГЛТ-2 на сердце и почки.
 

Кардиопротективные механизмы

Потенциальные механизмы, ответственные за сердечно-сосудистые преимущества иНГЛТ-2 можно условно разделить:
  • на системные эффекты, вызываемые глюкозурией и натрийурезом на фоне приема иНГЛТ-2;
  • метаболические эффекты, приводящие к снижению глюкозотоксичности, повышению чувствительности к инсулину, небольшому повышению глюкагона, переключению на липиды в качестве источника топлива, умеренному кетоногенезу, снижению массы тела и, в частности, висцерального жира.
 
Натрийурез приводит к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК), артериального давления (АД), жесткости артериальной стенки, тем самым обеспечивая снижение пред- и постнагружки на ЛЖ, уменьшая напряжение стенки ЛЖ и улучшая его наполнение (гемодинамические эффекты).
 
Прямые кардиальные эффекты обусловлены снижением уровня воспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса и, как следствие, снижением апоптоза кардиомиоцитов, митохондриальной дисфункции и ионного дисбаланса [10].
 
Важно
В итоге системные гемодинамические и метаболические эффекты оказывают влияние на структуру и функцию сердца:
  • препятствуют дальнейшему прогрессированию гипертрофии;
  • снижают вероятность фиброза миокарда;
  • улучшается систолическая и диастолическая функция, энергетика миокарда;
  • снижается риск аритмии и, вероятно, внезапной сердечной смерти [11].
 
Ferrannini с соавторами и Mudaliar с соавторами (независимо) предложили гипотезу «экономного субстрата» или «супер-топлива». Они предположили, что удаление большого количества глюкозы из организма и последующее снижение соотношения инсулин/глюкагон при приеме иНГЛТ-2 может приводить к мобилизации и окислению липидов в печени, следовательно, стимулировать кетогенез. В результате развивается метаболическое состояние, которое характеризуется умеренной гиперкетонемией, схожее с состоянием при длительном голодании. Это приводит к активному поглощению миокардом β-гидроксибутирата, основного кетонового тела, которое конкурирует с окислением жирных кислот. Такое переключение на кетоновые тела в качестве энергетического субстрата может быть кардиопротективным механизмом вследствие более высокой метаболической эффективности кетоновых тел [12].
 

Нефропротективные механизмы

Снижение внутриклубочкового давления рассматривается в качестве ключевого механизма нефропротекции, хотя также имеет значение уменьшение артериальной жесткости, снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и интерстициальной гипоксии канальцев.
 
К сведению
Считается, что снижение внутриклубочковой гипертензии связано с повышением доставки натрия к macula densa, обусловленной натрийурезом при применении иНГЛТ-2. Это приводит к восстановлению механизма канальцево-клубочковой обратной связи, сужению приносящей артериолы и снижению внутриклубочковой гиперфильтрации и гипертензии [13,14].
 
В настоящее время продолжается серия механистических исследований дапаглифлозина в рамках программы DAPAMECH [15-20], которые позволят получить новую информацию о механизмах кардио- и нефропротективного действия иНГЛТ-2.
 
Литература
 

OTH_RU-5639. Дата одобрения 25.07.2019. Дата истечения 24.07.2021.