МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние современных сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые исходы: сравнительная характеристика НГЛТ2-ингибиторов и ингибиторов ДПП-4

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой прогрессирующую медико-социальную проблему во всех странах мира, в том числе в России. У больных СД2 ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), сердечная недостаточность (СН) встречаются значительно чаще, чем у лиц без СД [1].

 

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основная причина смерти пациентов с СД2. Поэтому современные терапевтические подходы к лечению СД2 должны быть направлены на их профилактику, а подбор сахароснижающих препаратов (ССП) проводиться с учетом оценки сердечно-сосудистого риска [2, 3].

Результаты ряда клинических исследований подтвердили, что хороший гликемический контроль снижает риск развития микрососудистых осложнений, в то время как практически не влияет на кардиологический прогноз и продолжительность жизни [1, 5, 6]. Современные требования к ССП должны включать доказательства нейтрального (безопасность), а лучше – положительного (эффективность) действия в отношении влияния на СС систему [1, 5, 6].

Положительное влияние на СС конечные точки доказана не для всех ССП [7].

Ингибиторы ДПП-4

Ингибиторы ДПП-4 – это пероральные сахароснижающие препараты, которые, воздействуя через систему инкретинов, глюкозозависимо увеличивают секрецию инсулина и снижают уровень глюкагона. Кишечные гормоны инкретины (глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП)) играют важную роль в гомеостазе глюкозы через глюкозостимулированное повышение секреции инсулина и подавление высвобождения глюкагона. Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) быстро инактивирует циркулирующие ГПП-1 и ГИП, а ингибиторы ДПП-4 замедляют деградацию инкретинов в организме и, соответственно, продлевают действие эндогенных инкретинов. Обратимся к результатам исследований, посвященных изучению СС безопасности терапии ингибиторами ДПП-4.

Исследование SAVOR-TIMI 53:
16 492 пациента с СД2 были рандомизированы в группы для получения саксаглиптина или плацебо. Длительность наблюдения составила 2,1 года [8]. Различий в частоте СС событий и смертности между группами отмечено не было. В то же время наблюдалось увеличение числа госпитализаций по поводу СН у пациентов, принимающих ингибитор ДПП-4 саксаглиптин по сравнению с плацебо[8].
 
Исследование EXAMINE:
5380 пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром от 15 до 90 дней до включения в исследование, были рандомизированы в группы лечения алоглиптином или плацебо. Различий в плане развития серьезных СС событий между группами не обнаружено [9]. Достоверных различий по числу госпитализаций по поводу СН не выявлено, но имелась тенденция к увеличению их числа в группе алоглиптина [9]. Таким образом, исследования SAVOR-TIMI 53 и EXAMINE показали увеличение риска госпитализаций по поводу СН в совокупном анализе на 25%.
 
Исследование TECOS:
оценивали долгосрочную СС безопасность у пациентов с СД2 и ССЗ. Частота госпитализации по поводу СН не различалась между группами ситаглиптина и плацебо (OP [95% ДИ] 1,00 [0,83–1,20], p=0,98). Показатели смертности, не связанной с СС событием в группах приема ситаглиптина и плацебо были одинаковыми и составили по 2,3% [10].
 

Результаты метаанализа 236 исследований с участием 176 310 пациентов, получавших терапию ингибиторами ДПП-4, агонистами ГПП-1 или НГЛТ2-ингибиторами, показывают, что применение НГЛТ2-ингибиторов и агонистов ГПП-1 в значительной степени связано с более низкими показателями смертности от всех причин по сравнению с плацебо и ингибиторами ДПП-4. Прием ингибиторов ДПП-4 не способствует снижению показателей смертности у пациентов с СД2 [11].

 

НГЛТ2-ингибиторы

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ2-ингибиторы, глифлозины) – группа ССП с уникальным инсулин-независимым механизмом действия, эффект которых не зависит от выраженности инсулинорезистентности и функции бета-клеток.

НГЛТ2-ингибиторы продемонстрировали СС безопасность при лечении пациентов с СД2; существенно снижали риск развития больших сердечно-сосудистых событий (БССС), к которым относятся СС смерть, нефатальные ИМ и инсульты; а также вероятность госпитализации по поводу СН [12–16].
DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, программа CANVAS
– 3 исследования, данные которых были включены в метаанализ результатов СС исходов НГЛТ2-ингибиторов у пациентов с СД2 (всего 34 322 пациента) [17]. На фоне терапии НГЛТ2-ингибиторами отмечено уменьшение частоты БССС на 11%. Польза от применения препаратов отмечалась только у пациентов с атеросклеротическими ССЗ, у пациентов без этого диагноза – нет. Прием НГЛТ2-ингибиторов ассоциировался со снижением риска СС смертности и госпитализации по поводу СН на 23% при сходных результатах у пациентов, страдающих или не страдающих атеросклеротическими ССЗ и имеющих или не имеющих СН в анамнезе (рис. 1) [17].
 
 
 
Рис. 1. Метаанализ результатов исследований НГЛТ2-ингибиторов по комбинированной конечной точке СС смертности и частоте госпитализации по поводу СН.
 
 
Выводы рандомизированных клинических исследований о способности глифлозинов улучшать СС прогноз больных с СД2 подтверждены реальной клинической практикой, проанализированной в многоцентровых исследованиях
 CVD-REAL и CVD-REAL-2
(использовали базы данных 12 стран различных регионов мира) [18–19]. В них впервые назначенные НГЛТ2-ингибиторы (в Европе в основном дапаглифлозин) имели достоверные преимущества перед впервые назначенными ССП других классов в отношении рисков госпитализации по поводу СН и смерти от любой причины [18–19]. Особый интерес представляют результаты
  исследования CVD-REAL NORDIC
, которое отражает реальную клиническую практику терапии пациентов с СД2 [20]. Исследование представляет собой анализ данных общенациональных регистров скандинавских стран, в котором изучали смертность и заболеваемость ССЗ у пациентов с впервые назначенными НГЛТ2-ингибиторами (в 94% дапаглифлозин) (22 830 пациентов) по сравнению с пациентами с впервые назначенными другими ССП (n=68 490).
 
Исследуемые исходы:
  • СС смертность;
  • БССС (включающие CC смерть, ИМ, ишемический или геморрагический инсульт);
  • госпитализация по поводу СН;
  • нефатальный ИМ;
  • нефатальный инсульт;
  • фибрилляция предсердий.
 

Исходно группы пациенты были хорошо сбалансированы, время наблюдения составило от 0 до 9 лет, распространенность ССЗ – 25%. По сравнению с другими ССП прием НГЛТ2-ингибиторов ассоциировался со снижением риска:

  • с достоверным снижением риска смерти от любой причины на 49%;
  • снижением риска СС смерти на 47% (ОР 0–53; 95% ДИ 0,40–0,71);
  • снижением риска развития составной конечной точки БССС на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69–0,87);
  • госпитализации по поводу СН на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,61–0,81; все p<0,0001) (рис. 2). Использование НГЛТ2-ингибиторов также демонстрировало снижение риска тяжелой гипогликемии (ОР 0,76; 95% ДИ 0,65–0,90; p=0,001) [20].
 
Важно
В исследовании CVD-REAL NORDIC впервые удалось сравнить эффективность НГЛТ2-ингибитора дапаглифлозина не только с давно известными ССП, но и непосредственно с ингибиторами ДПП-4 [21]. Для анализа было выделено 34 328 больных с СД2, из которых 8 582 впервые был назначен дапаглифлозин и 25 746 – любой ингибитор ДПП-4. Было показано, что назначение дапаглифлозина по способности улучшать СС прогноз и снижать риск госпитализаций по поводу СН эффективнее ингибиторов ДПП-4. Прием дапаглифлозина по сравнению с ингибиторами ДПП-4 ассоциировался с уменьшением:
  • риска смерти от любых причин на 27% (ОР 0,73; 95% ДИ 0,59–0,90; p=0,003);
  • БССС на 29% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,56–0,90; p=0,004);
  • уменьшением частоты госпитализации по поводу СН на 37% (ОР 0,63; 95% ДИ 0,5–0,81; p=0,001) [21].
 

Результаты современных исследований и метаанализов важны для эндокринологов, кардиологов и терапевтов, которые наблюдают пациентов с СД2 с ССЗ и/или множественными факторами риска, и выбирают для них максимально эффективное и безопасное лечение. Исследования реальной клинической практики дополняют результаты рандомизированных клинических испытаний и подтверждают потенциал раннего назначения НГЛТ2-ингибиторов у пациентов с СД2.

Продемонстрированные преимущества НГЛТ2-ингибиторов перед другими ССП, в частности, перед и-ДПП-4, делают данный класс препаратов предпочтительным для лечения пациентов СД2 типа, так как позволяют не только эффективно контролировать гликемию, но, что крайне важно, влиять на прогноз у широкой популяции пациентов с СД2.

Результаты клинических исследований также находят отражение в современных клинических рекомендациях и алгоритмах лечения пациентов с СД2 в виде персонализированного подхода в выборе ССП с учетом доминирующей клинической проблемы, к которым отнесены ССЗ, СН, хроническая болезнь почек [22]. Согласно современным рекомендациям пациентам с СД2 вне зависимости от наличия или отсутствия установленного атеросклеротического ССЗ, вне зависимости от наличия или отсутствия ХСН, а также пациентам с хронической болезнью почек рекомендовано в составе сахароснижающей терапии использование НГЛТ2-ингибиторов, обладающих доказанными СС преимуществами.

 
Литература
 

OTH_RU-5638. Дата одобрения 25.07.2019. Дата истечения 24.07.2021.