МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Как снизить риск атеротромбоза у пациента с ишемической болезнью сердца и СД2

Проблема коморбидности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) особенно актуальна при сочетании ИБС с различными проявлениями нарушений углеводного обмена. Например, при остром коронарном синдроме (ОКС):
  • у ~70% больных выявляется инсулинорезистентность;
  • 22–45% впервые диагностируется сахарный диабет (СД) 2 типа [1].
 
C другой стороны, у пациентов с СД риск смерти и развития сердечно-сосудистых событий в 2–4 раза выше, чем у лиц генеральной популяции [2]. Наличие СД у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) ассоциируется с меньшей госпитальной и отдаленной выживаемостью [3].
 

Механизмы тромбообразования у пациентов с СД

Пациенты с СД имеют большой набор метаболических факторов, определяющих высокий сердечно-сосудистый риск [4] (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений при СД1
Сокращения:
ИЛ-6 – интерлейкин 6. C-РБ – C-реактивный белок. АГ – артериальная гипертензия. ЛПНП – липопротеин низкой плотности. ТГ – триглицерид. ЛПВП – липопротеин высокой плотности. PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1. ТФ – тканевый фактор. tPA – тканевый активатор плазминогена.
1 Адаптировано из Biondi-Zoccai GG, et al. Atherothrombosis, inflammation, and diabetes. JACC. 2003;41:1071-1077.
Для СД любого типа характерны:
  • высокая реактивность тромбоцитов;
  • повышенная чувствительность тромбоцитов к индукторам агрегации;
  • значительный процент «нечувствительности» пациентов к антиагрегантам.
 
Наряду с общими механизмами тромбообразования у пациентов с СД в процесс тромбогенеза вовлечены «диабет-специфичные» механизмы [5] (рис. 2).
Рис. 2. Механизмы, «ответственные» за дисфункцию тромбоцитов у пациентов с СД2
Сокращения:
NO – монооксид азота. PGI2 – простагландин I2. IRS – субстрат рецептора к инсулину. ТФ – тканевый фактор. ПКС – протеинкиназа C. ROS – реактивные формы кислорода. NOS – NO-синтаза.
2 Адаптировано из Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation. 2011;123:798-813.
В условиях гипергликемии, в том числе, за счет развития гиперосмолярности крови, происходит гликирование поверхностных белков тромбоцитов с последующим повышением концентрации медиаторов, которые стимулируют их активацию, – протеинкиназы С и PAR-I. Это приводит к тромбинемии, изменению структуры тромбоцитов и повышению их адгезивных свойств [6]. Приведенные выше данные позволяют прогнозировать и проводить профилактику сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД.
 

Аддитивность сердечно-сосудистого риска

Результаты исследований показывают, что сердечно-сосудистый риск, присущий СД, и «собственный» сердечно-сосудистый риск, характерный дл  ИБС, дополняют друг друга [7,8] (рис. 3).
Рис. 3. Аддитивность сердечно-сосудистого риска, связанного с наличием СД и различных проявлений атеросклеротической болезни3
А) Результаты регистра REACH – максимальный риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД и перенесенными ИМ или инсультом в анамнезе.
Б) Результаты регистра DAISY – максимальный риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД и перенесенными ИМ или инсультом в анамнезе.

Сокращения:
СС – сердечно-сосудистый. ИМ – инфаркт миокарда. ОНМК – острое нарушение мозгового крвообращения. СД – сахарный диабет. ИБС – ишемическая болезнь сердца.
3 Адаптировано из: 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) and developed with the special contribution of the European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2019;40:87-165; 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39:213-260.

Данные регистров REACH [7] и DAISY [8] демонстрируют, что худший прогноз отмечается в популяциях пациентов с СД и перенесенными ИМ или инсультом в анамнезе. Однако и при сочетании СД с атеросклеротическим заболеванием без сосудистых катастроф в анамнезе долгосрочный прогноз хуже в сравнении с наличием только СД.

 

Антиагрегантная терапия: состав и длительность

Для пациентов с сопутствующими СД и ИБС состав и длительность антиагрегантной терапии способствует более эффективному управлению сердечно-сосудистым риском.

Не вызывает сомнений необходимость двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) у пациентов с ОКС вне зависимости от наличия или отсутствия СД. Длительность ДАТ по умолчанию 12 месяцев, если нет, например, высокого геморрагического риска. При повышенном ишемическом риске возможно продление терапии свыше 12 месяцев, в том числе у пациентов с СД, перенесших ИМ 1–3 года назад [9–11].

У пациентов с хронической ИБС (без уточнения гликемического статуса) препаратом выбора для профилактики сосудистых катастроф является аспирин [11]. Тем не менее, описанные выше особенности пациентов с СД свидетельствуют в пользу необходимости поиска более агрессивных подходов к профилактике сердечно-сосудистых событий при сочетании СД и ИБС.

Результаты мета-анализов показывают, что применение антиагрегантов (в подавляющем большинстве случаев аспирина) сопровождается снижением риска развития сосудистых событий:

  • у пациентов с СД – с 22,3% до 18,5%, p<0,002;
  • без СД – с 16,4% до 12,8%, p>0,001 [12].

Однако и эти данные показывают, что абсолютная частота событий у пациентов с СД выше, чем у пациентов без него. Поэтому логично предположить, что усиление антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД способно улучшить прогноз.

 

Исследование CHARISMA: комбинация аспирина и клопидогрела

Цель исследования CHARISMA:
изучить эффекты комбинации аспирина и клопидогрела по сравнению с монотерапией аспирином в отношении профилактики атеротромботических событий у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [13].
 
Участники:
15 603 пациента с диагностированным атеросклеротическим заболеванием или наличием множества факторов риска (включая СД) развития сосудистых заболеваний. У 42% пациентов исследуемой популяции имелся СД.
 
Результаты:
добавление клопидогрела к аспирину у пациентов со стабильными проявлениями атеросклеротической сосудистой болезни либо множественнными факторами риска не сопровождалось статистически значимым снижением частоты развития ИМ, нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу либо случаев сердечно-сосудистой смерти по сравнению с монотерапией аспирином (отношение рисков (ОР) 0,93, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83–1,05) [13].

В подгруппе пациентов с  СД было отмечено статистически незначимое повышение риска развития событий первичной конечной точки (ОР 1,2, 95% ДИ 0,91–1,59) [14]. У пациентов с диабетической нефропатией применение клопидогрела сопровождалось повышением риска смерти от  всех причин в  сравнении с плацебо (ОР 1,6, 95% ДИ 1,1–2,4) [15] .

К сведению
Причинами меньшей эффективности клопидогрела у пациентов с СД могут быть высокая распространенность «нечувствительности» к нему у пациентов с СД, которая обусловлена генетическими, клеточными и  клиническими механизмами [16] . Это проявляется в  более высокой реактивности тромбоцитов на фоне применения клопидогрела у пациентов с СД в сравнении с лицами без данного заболевания [17, 18] .
Выводы:
пациенты с СД характеризуются более высоким риском развития атеротромботических событий, чем пациенты без СД. Одна из причин – высокая реактивность тромбоцитов. Эффективность аспирина в монотерапии может быть недостаточной для оптимального снижения сердечно-сосудистых рисков у пациентов с СД и хронической ИБС. Применение клопидогрела у пациентов с СД сопровождается сниженной фармакокинетической и клинической эффективностью в сравнении с пациентами без  СД.
 

Исследование THEMIS: комбинация тикагрелора с аспирином

Цель исследования THEMIS:
выяснить, получат ли пациенты с СД и хронической ИБС большую пользу от применения более агрессивных (в сравнении с клопидогрелом) антитромбоцитарных препаратов в плане снижения ишемического риска [19] .
 
Участники:
19 220 пациентов с СД 2 типа и ИБС, определенной как диагностированный стеноз ≥50%, по крайней мере, в одной коронарной артерии либо перенесенные процедуры реваскуляризации коронарных артерий в анамнезе.

Пациенты в исследовании THEMIS были рандомизированы в группы тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки либо плацебо (в дополнение к стандартной терапии). Стандартная терапия включала применение аспирина, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/сартанов, бета-адреноблокаторов, сахароснижающих препаратов.

Результаты:
в феврале 2019 г. компания «АстраЗенека» анонсировала, что в исследовании THEMIS достигнута первичная конечная точка [20] . Было продемонстрировано, что применение тикагрелора в комбинации с аспирином сопровождалось статистически значимым снижением совокупной частоты развития основных сердечно-сосудистых нежелательных явлений в сравнении с монотерапией аспирином. Полные данные исследования THEMIS будут представлены на международном конгрессе в 2019 г.
Внимание
В настоящее время тикагрелор 60 мг не показан для применения у пациентов с ИБС без ИМ в анамнезе. Компания «АстраЗенека» не рекомендует назначение препарата тикагрелор вне рамок зарегистрированной инструкции по применению.
 
Литература
 

OTH_RU 5472. Дата одобрения 22.05.2019. Дата истечения 22.05.2021.