diabetinform
diabetinform

Журнал «ДиабетИнформ» №14

Результаты исследования DECLARE

10 ноября 2018 года, в Чикаго, на Конгрессе Американской Кардиологической Ассоциации были представлены результаты исследования DECLARE.

В исследовании DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events), наиболее крупномасштабном исследовании сердечно-сосудистых (СС) исходов среди ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) на сегодняшний день (17 160 пациентов), представлена широкая популяция пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2) с различными категориями СС риска, включая пациентов с множественными факторами риска-пол, возраст, дислипидемия, гипертензия или курение (59,4%), и пациентов с подтвержденными атеросклеротическими заболеваниями (40,6%).1 Период наблюдения в исследовании DECLARE-TIMI 58 составил в среднем 4,5 года (до 6 лет).

В исследовании DECLARE-TIMI 58 изучено влияние терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо на частоту событий двух первичных конечных точек:

  •  Композитная конечная точка МАСЕ (major adverse cardiovascular events, большие нежелательные сердечно-сосудистые события), включающая СС смертность, нефатальный ИМ и инсульт;
  •  Комбинация СС смертности и госпитализации по причине сердечной недостаточности (СН).
  •  В качестве вторичных конечных точек оценивали время до первого события комбинированной почечной конечной точки, определенное как подтвержденное устойчивое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 40% до СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и/или наступление конечной стадии хронической болезни почек (ХБП) и/или почечная или СС смерть;
  •  Время до наступления смерти по любой причине.2,3,4

Результаты 

Терапия дапаглифлозином продемонстрировала сердечно-сосудистую безопасность: достигнута первичная конечная точка по безопасности (non-inferiority) в отношении частоты событий комбинированной конечной точки MACE, таким образом подтвердив основную гипотезу исследования. В группе дапаглифлозина наблюдалось меньше событий MACE (8,8% и 9,4%, соответственно (относительный риск (ОР) 0,93, 95% ДИ 0,84 -1,03), однако не достигнута статистически значимая разница в отношении преимущества дапаглифлозина по сравнению с плацебо (р для non-inferiority <0,001; р для superiority 0,17). (Рисунок 1).

В исследовании DECLARE-TIMI 58 продемонстрировано превосходство терапии дапаглифлозином (superiority) по сравнению с плацебо в снижении частоты случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смерти в широкой популяции пациентов с СД2 типа, характеризующихся различной степенью СС риска - 4,9% и 5,8% (ОР 0,83 ДИ 0,73-0,95), соответственно, р для superiority 0.005.

  • Частота событий первичной комбинированной конечной точки СС смертность/госпитализация по причине СН была значимо ниже в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо. Снижение относительного риска (ОР) составило 17% в общей популяции пациентов в исследовании (с или без подтвержденного СС заболевания на исходном уровне). Снижение риска событий комбинированной конечной точки СС смертность/госпитализация по причине СН было обусловлено 27% снижением ОР СН в популяции, в которой большинство пациентов не имело СН в анамнезе.

Исследование DECLARE-TIMI 58 является первым и единственным исследованием СС исходов среди иНГЛТ-2, в котором показано превосходство (superiority) в снижении риска событий первичной конечной точки в отношении влияния на риск СН или СС смертности.5

Рис.1.
Первичные конечные точки в исследовании DECLARE DECLARE-TIMI 584

Дапаглифлозин предотвращал наступление СН в широкой популяции пациентов с СД2, независимо от наличия в анамнезе подтвержденного атеросклеротического СС заболевания или СН.2,3

Терапия дапаглифлозином приводила к снижению риска событий вторичной комбинированной почечной конечной точки на 24%: наблюдалось снижение риска ухудшения функции почек, прогрессирования до конечной стадии ХБП, почечной или СС смертности в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо (ОР 0,87 (ДИ 0,67-0,87), р<0,001.2-4

Результаты исследования DECLARE-TIMI 58 поддерживают хорошо зарекомендовавший себя профиль безопасности дапаглифлозина. Серьезные нежелательные явления (НЯ) отмечались у меньшего числа пациентов в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо, (34,1% по сравнению с 36,2%).

Частота НЯ, связанных с диабетическим кетоацидозом (ДКА) и генитальными инфекциями была низкой, но чаще отмечалась в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо.Важно отметить, что не было отмечено дисбаланса между группами по частоте ампутаций, переломов или случаев гангрены Фурнье. Тяжелые гипогликемии, острая почечная недостаточность, рак мочевого пузыря были менее распространены в группе дапаглифлозина.2,3

Ключевыми отличиями исследования DECLARE-TIMI 58 от представленных ранее исследований исходов иНГЛТ-2 EMPA-REG Outcome и CANVAS:

    1. В исследовании DECLARE-TIMI 58 изучена самая большая выборка пациентов с СД2 среди всех имеющихся в настоящее время исследований исходов иНГЛТ-2 - 17 160 пациентов с СД2.

    2. В исследовании DECLARE-TIMI 58 представлена широкая популяция пациентов с СД2 с различной степенью СС риска. Только 40,6% пациентов в популяции DECLARE-TIMI 58 имеют подтвержденные ССЗ атеросклеротического генеза, такие как - ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий или цереброваскулярные заболевания. 59,4% пациентов имели множественные факторы СС риска (≥2) - пол, возраст, дислипидемия, гипертензия или курение.

    3. В отличие от исследований EMPA-REG Outcome и CANVAS, в исследовании DECLARE-TIMI 58 оценивались 2 первичные конечные точки:   
        • композитная конечная точка 3P-МАСЕ (СС-смертность, инфаркт и инсульт)
        • комбинация сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН.

    4. Исследование DECLARE-TIMI 58 имеет самый длительный период наблюдения среди исследований СС исходов иНГЛТ-2 - в среднем 4,2 года (до 6 лет).

Подводя итог, следует отметить, что основная гипотеза в исследовании DECLARE-TIMI 58 была доказана – терапия дапаглифлозином не повышает риск развития СС событий в широкой популяции пациентов с СД2. Исследование состоялось.

Показано превосходство терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо по влиянию на частоту событий комбинированной конечной точки СС смертность/госпитализация по причине СН.

Почечные конечные точки (вторичные) были в пользу дапаглифлозина, свидетельствуя о способности дапаглифлозина снижать прогрессирование почечной недостаточности.

Профиль безопасности дапаглифлозина соответствует ранее изученному профилю в программе клинических исследований. По частоте ампутаций, переломов или случаев гангрены Фурнье дисбаланса между группами отмечено не было. В группе дапаглифлозина реже встречались тяжелые гипогликемии, острая почечная недостаточность и рак мочевого пузыря.

Исследование DECLARE-TIMI 58 является частью программы клинических исследований DapaCare. Продолжающиеся исследования (DAPA-HF, DEFINE-HF, DELIVER, PRESERVED-HF) позволят более точно изучить эффекты дапаглифлозина в популяции пациентов с СН, как с СД2, так и без него.

Литература

1. Raz I, Mosenzon O, Bonaca MP, et al.  DECLARE-TIMI 58: Participants' baseline characteristics. Diabetes Obes  Metab. 2018;20:1102-1110.

2. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al, for the DECLARE-TIMI 58 Investigators.  Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published online ahead of print November 10, 2018].  N Engl J Med. 2018. 

3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al, for the DECLARE-TIMI 58 Investigators.  Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [supplementary appendix published online ahead of print November 10, 2018].  N Engl J Med. 2018.

4. Wiviott SD, American Heart Association, Scientific Session, November 10, 2018, Chicago. Oral presentation.

5. AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Farxiga achieved a positive result in the Phase III DECLARE-TIMI 58 trial, a large cardiovascular outcomes trial in 17,000 patients with type-2 diabetes [press release]. https://www.astrazeneca-us.com/content/az-us/media/press-releases/2018/farxiga-achieved-a-positive-result-in-the-phase-iii-declare-timi-58-trial-a-large-cardiovascular-outcomes-trial-in-17000-patients-with-type-2-diabetes-09242018.htmlPublished September 24, 2018. Accessed September 24, 2018.