Антитромбоцитарная терапия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся тромболитической терапии

  • Читать далее

В рекомендациях по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМСПST) говорится, что первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) должно быть предпочтительным методом реперфузионной терапии, если есть возможность провести его своевременно1,2. В случаях когда пациенты с ИМСПST не могут своевременно получить доступ к первичному ЧКВ, раннее проведение тромболитической терапии (ТЛТ) также обеспечивает эффективную реперфузию3,4. Если проведение первичного ЧКВ невозможно в течение двух часов и более относительно возможности проведения ТЛТ, то обе стратегии реперфузии миокарда будут сопровождаться сопоставимой смертностью5,6. Таким образом, если проведение первичного ЧКВ невозможно в течение двух часов после диагностики ИМСПST, рекомендуется фармакоинвазивный подход, состоящий из немедленной ТЛТ с последующим проведением коронарографии и либо спасительного ЧКВ (при отсутствии признаков реперфузии миокарда по ЭКГ), либо отсроченного ЧКВ в течение 2-24 часов (при наличии признаков реперфузии миокарда)1,2.

В условиях реальной клинической практики доступ к первичному ЧКВ может быть затруднен либо невозможен по географическим или экономическим причинам, например, вследствие большого расстояния до ЧКВ-центра, проблем с загруженностью дорог, работы ЧКВ-центров только в дневные часы или будние дни либо их полным отсутствием на территории7. В двух крупных проспективных обсервационных исследованиях, EPICOR и EPICOR Asia, было показано, что медиана времени от развития симптоматики ИМСПST до проведения первичного ЧКВ составила 5,8 часа (межквартильный размах 3,2-13,5 часов), а до проведения ТЛТ – 3,5 часа (межквартильный размах 2,0-6,0 часов) [8]. Описанные трудности с доступом к реперфузионной терапии реализуются в большом проценте случаев ее непроведения, который колеблется от ~20% в Европе до 46% в Индии и 65% в отдельных регионах Китая; в Российской Федерации без реперфузионной терапии остаются 42% пациентов с ИМСПST7-9. В то же время, подобные географические различия существуют и для типов реперфузионной терапии, когда преимущество на тех или иных территориях отдается либо первичному ЧКВ, либо ТЛТ. И если в высоко урбанизированных регионах Европы процент охвата пациентов с ИМСПST первичным ЧКВ может приближаться к 100, то, например, в отдельных областях Российской Федерации ТЛТ является методом реперфузионной терапии более, чем у 50% пациентов с ИМСПST7. Таким образом, ТЛТ все еще является актуальным методом реперфузионной терапии в большом проценте случаев, и понимание доступных подходов к сопутствующей антитромбоцитарной терапии критически важно для практикующего врача.

Современными рекомендациями указывается, что ТЛТ должна сопровождаться приемом аспирина и клопидогрела1,2, что основано на результатах исследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT10,11. В исследовании CLARITY-TIMI 28 было показано, что у пациентов, получивших ТЛТ в течение 12 часов после развития ИМСПST и подвергшихся ЧКВ через 2-8 суток, применение клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, поддерживающая доза 75 мг в сутки) сопровождалось снижением риска окклюзии инфаркт-связанной артерии, смерти или рецидива инфаркта миокарда (ИМ) к моменту проведения ангиографии (или выписки из стационара) на 36% по сравнению с плацебо10. В исследовании COMMIT было продемонстрировано, что применение аспирина и клопидогрела (без нагрузочной дозы, 75 мг в сутки) у пациентов, госпитализированных в течение 24 часов после развития ИМСПST (примерно половина из которых получила ТЛТ), сопровождалось 9% снижением риска смерти, рецидивов ИМ и острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в течение периода лечения (в среднем 15 дней у выживших)11. В обоих исследованиях не было выявлено повышения риска фатальных или внутричерепных кровотечений10,11.

Результаты исследования PLATO показали, что у пациентов с ИМСПST и с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, применение тикагрелора сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистой смерти, повторных ИМ и ОНМК в течение 12 месяцев наблюдения на 16% по сравнению с клопидогрелом (в обоих случаях в сочетании с аспирином)12. В подгрупповом анализе пациентов с ИМСПST эффективность тикагрелора в сравнении с клопидогрелом соответствовала общим результатам исследования PLATO13. Кроме того, применение тикагрелора не сопровождалось значимым повышением риска больших кровотечений по сравнению с группой клопидогрела12. Тем не менее, пациенты, подвергшиеся ТЛТ в течение 24 часов до рандомизации, были исключены из исследования PLATO13.

Таким образом, до последнего времени не имелось данных относительно безопасности применения тикагрелора у пациентов, получивших фибринолитическую терапию в течение первых 24 часов после развития ИМСПST. В рекомендациях ACC/AHA по лечению пациентов с ИМСПST 2013 г. подчеркивается этот провал в доказательной базе и говорится, что применение других ингибиторов P2Y12-рецепторов, кроме клопидогрела, у пациентов, подвергшихся ТЛТ, проспективно не изучалось1. В Европейских рекомедациях по лечению пациентов с ИМСПST говорится о необходимости использовать клопидогрел после проведения ТЛТ; тем не менее, в них отмечается, что после периода времени, равного 48 часам, нет оснований считать, что применение более мощных P2Y12-ингибиторов будет сопровождаться повышением геморрагического риска2. Как бы то ни было, в актуальной инструкции по медицинскому применению препарата Брилинта® 90 мг говорится, что препарат следует назначать с осторожностью у пациентов с сопутствующей терапией препаратами, повышающими риск кровотечений (нестероидными противовоспалительными препаратами, пероральными антикоагулянтами и/или фибринолитиками) в течение 24 часов до приема тикагрелора14.

Исследование TREAT было спланировано для предоставления информации о безопасности применения тикагрелора в сравнении с применением клопидогрела у пациентов с ИМСПST, подвергшихся ТЛТ15,16. Исследование TREAT было международным открытым рандомизированным исследованием III фазы, целью которого являлось изучение безопасности и эффективности применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с ИМСПST, получивших ТЛТ. В исследование было включено 3799 пациентов, в том числе 694 российских пациентов, в возрасте 18-75 лет с диагнозом ИМСПST давностью ≤24 часа до рандомизации и документированной симптоматикой ишемии миокарда в связи с атеросклерозом длительностью >10 минут в покое, которым был проведен фармакологический тромболизис. Максимальное время от развития симптоматики до проведения ТЛТ, равное 24 часам, было выбрано, чтобы заполнить провал в доказательной базе, поскольку именно такой временной интервал был выбран в исследовании PLATO в качестве критерия исключения. Пациенты получали нагрузочную дозу препаратов исследования (180 мг для тикагрелора, 300-600 мг для клопидогрела) как можно раньше после начала индексного события, но не позже 24 часов, и в поледующем получали поддерживающие дозы препаратов (90 мг 2 раза в сутки для тикагрелора, 75 мг в сутки для клопидогрела). Все пациенты получали аспирин (нагрузочная доза 162-325 мг, поддерживающая доза 75-100 мг в сутки). Длительность наблюдения за пациентами составила 12 месяцев16.

Первичная конечная точка исследования представляла собой время до развития первого большого кровотечения по классификации TIMI в течение 30 дней. Вторичными конечными точками исследования являлась частота больших кровотечений по классификации PLATO и кровотечений классов 3-5 по определению BARC, частота других (минимальных и малых) кровотечений, частота внутричерепных и фатальных кровотечений, кроме того, поисковыми вторичными конечными точками являлись совокупная частота случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ОНМК, та же комбинированная конечная точка в сочетании с рецидивирующей ишемией миокарда, транзиторными ишемическими атаками и прочими артериальными осложнениями, отдельные компоненты этих комбинированных конечных точек, общая смертность15,16.

Медиана времени от момента проведения ТЛТ до рандомизации составила 11,4 часов, 89,4% пациентов получили терапию клопидогрелом до рандомизации. Средний возраст пациентов составил 58 лет, клинико-демографические характеристики были сбалансированными в обеих группах сравнения, 92% пациентов имели острую сердечную недостаточность I по Killip. Большие кровотечения по TIMI в течение 30 дней наблюдения (первичная конечная точка) развились у 14 пациентов (0,73%) в группе тикагрелора и у 13 пациентов (0,69%) в группе клопидогрела (абсолютная разница 0,04%, 95% доверительный интервал (ДИ) от -0,49% до 0,58%, p<0,001 для отсутствия превосходства) (Рис.1).

Рис 1. Частота развития больших кровотечений по критериям TIMI через 30 дней с момента рандомизации.

Частота развития больших кровотечений по критериям TIMI через 30 дней с момента рандомизации.
Частота развития больших кровотечений по критериям TIMI через 30 дней с момента рандомизации.

Также продемонстрирован сопоставимый риск развития больших кровотечений по критериям PLATO и кровотечений 3-5 классов по определению BARC. Кроме того, частота фатальных (0,16% и 0,11%, соответственно, p=0,67) и внутричерепных (0,42% и 0,37%, соответственно, p=0,82) кровотечений была сопоставимой в группах тикагрелора и клопидогрела (Рис.2). Суммарная частота кровотечений была выше в группе тикагрелора (5,38% и 3,82% в группе клопидогрела, p=0,02), что было обусловлено большей частотой малых кровотечений по определению PLATO (3,24% и 2,01%, соответственно, p=0,02)15.

Рис 2. Вторичные конечные точки безопасности в исследовании TREAT

Вторичные конечные точки безопасности в исследовании TREAT
Вторичные конечные точки безопасности в исследовании TREAT

Исследование не обладало достаточной мощностью, чтобы оценить наличие значимых различий по частоте развития ишемических событий в течение 30 дней наблюдения. Совокупная 30-дневная частота случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ОНМК составила 4,0% в группе тикагрелора и 4,3% в группе клопидогрела (p=0,57); аналигичные статистически незначимые различия между группами сравнения отмечались по другим конечным точкам эффективности15.

В недавно проведенном мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований (3 исследования, в том числе исследование TREAT, суммарно 3999 пациентов) было показано, что в группах тикагрелора и клопидогрела частота кровотечений ≥2 класса по определению BARC была сопоставимой (отношение рисков (ОР) 0,94, 95% ДИ 0,56-1,60, p=0,83), равно как и частота основных сердечно-сосудистых нежелательных явлений (ОР 0,87, 95% ДИ 0,49-1,52, p=0,62), смертность (ОР 0,92, 95% ДИ 0,53-1,59, p=0,77), частота ИМ (ОР 0,76, 95% ДИ 0,43-1,36, p=0,36) и ОНМК (ОР 0,93, 95% ДИ 0,50-1,73, p=0,82). Следует отметить, что как включенные в мета-анализ исследования, так и результаты самого мета-анализа не обладали достаточной мощностью, чтобы оценить конечные точки эффективности и, кроме того, в нем оценивались лишь краткосрочные результаты лечения (≤30 дней). Тем не менее, результаты мета-анализа показывают, что у пациентов с ИМСПST, подвергшихся ТЛТ, смена терапии с клопидогрела на тикагрелор не ассоциируется с повышением геморрагического риска17.

Таким образом, полученные результаты говорят о возможности безопасно переводить пациентов с ИМСПST в возрасте <75 лет, первоначально уже получивших клопидогрел, на терапию тикагрелором в течение первых 24 часов после ТЛТ.

Литература

  1. O'Gara PT, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127:e362-425
  2. Ibanez B, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39:119-177
  3. Armstrong PW, et al. Fibrinolysis or primary PCI in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2013;368:1379-1387
  4. Roule V, et al. Prehospital fibrinolysis versus primary percutaneous coronary intervention in ST-elevation myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care. 2016;20:359
  5. Pinto DS, et al. Benefit of transferring ST-segment-elevation myocardial infarction patients for percutaneous coronary intervention compared with administration of onsite fibrinolytic declines as delays increase. Circulation. 2011;124:2512-2521
  6. Boersma E. Primary Coronary Angioplasty vs. Thrombolysis G: Does time matter? A pooled analysis of randomized clinical trials comparing primary percutaneous coronary intervention and in-hospital fibrinolysis in acute myocardial infarction patients. Eur Heart J. 2006;27:779-788
  7. Kristensen SD, et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction 2010/2011: current status in 37 ESC countries. Eur Heart J. 2014;35:1957-1970
  8. Rossello X, et al. Global geographical variations in ST-segment elevation myocardial infarction management and post-discharge mortality. Int J Cardiol. 2017;245:27-34
  9. Zhang Y, et al. Management of ST-segment elevation myocardial infarction in predominantly rural central China: a retrospective observational study. Medicine (Baltimore). 2016;95:e5584
  10. Sabatine MS, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352:1179-1189
  11. Chen ZM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607-1621
  12. Wallentin L, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057
  13. Steg PG, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention: A Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation. 2010;122:2131–2141
  14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Брилинта (таблетки, покрытые пленочной оболочкой), с учетом изменений 1-6. Регистрационное удостоверение ЛП-001059 от 27.10.2011 (переоформлено 02.11.16)
  15. Berwanger O, et al. Ticagrelor vs clopidogrel after fibrinolytic therapy in patients with ST-elevation myocardial infarction: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol 2018;3:391-399
  16. Berwanger O, et al. Ticagrelor versus clopidogrel after fibrinolytic therapy in patients with ST-elevation myocardial infarction: rationale and design of the TicagRElor in pAtients with ST elevation myocardial infarction treated with Thrombolysis (TREAT) trial. Am Heart J. 2018;202:89-96
  17. Kheiri B, et al. Ticagrelor versus clopidogrel after fibrinolytic therapy in patients with ST-elevation myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Thromb Thrombolysis. 2018;https://doi.org/10.1007/s11239-018-1706-2. Accessed Sep 19th, 2018