Журнал «КардиоИнформ» №21

  • Читать далее

Статьей, предложенной сегодня вашему вниманию, мы продолжаем рубрику нашего электронного журнала, посвященную основным понятиям и принципам медицинской статистики. Мы поможем вам, не углубляясь в детали, уверенно ориентироваться в относительно новом мире доказательной медицины.

Данная статья поможет разобраться в конечных точках клинических исследований, понять, какими они бывают и чем отличаются друг от друга.

Основными целями клинических исследований являются определение терапевтического воздействия изучаемого препарата (или способа лечения) на конкретную группу пациентов по сравнению с контрольной группой, получение информации о безопасности лекарственного средства (ЛС) или об изменении качества жизни пациентов. Для оценки эффективности и безопасности ЛС используются конечные точки клинического исследования. Протокол исследования заранее определяет первичные и вторичные конечные точки.1-3

Первичная конечная точка (primary endpoint) – заранее определенный в протоколе исследования вариант исхода (или комбинация вариантов – комбинированная первичная конечная точка), для которого планируется проведение наиболее мощного статистического анализа. Первичная конечная точка отражает клинически значимые эффекты, ее обычно выбирают, руководствуясь основной целью исследования. Превосходство по частоте первичной конечной точки для одного ЛС по сравнению с другим (или с плацебо) – наиболее убедительное из возможных свидетельств его преимущества.2-3

Вторичные конечные точки (secondary endpoints) – заранее выбранные дополнительные варианты исходов, для которых протокол исследования предусматривает возможность статистического анализа в случае достижения достоверного превосходства по первичной конечной точке. Клиническая значимость вторичных конечных точек не столь высока, как значимость первичной конечной точки. В случае отсутствия статистически значимого результата по первичной конечной точке, оценка вторичных конечных точек не валидна.2-3

Некоторые конечные точки используются для поискового, предварительного анализа определенных клинических эффектов ЛС. Результаты, полученные по поисковым конечным точкам (exploratory endpoints), должны оцениваться с позиции гипотезы, требующей проверки в дополнительных клинических исследованиях, обладающих должной мощностью.2-3

Доказательная медицина базируется в первую очередь на оценке влияния лечения на так называемые «твердые конечные точки». Твердая конечная точка характеризует объективный клинически значимый исход заболевания – например, смерть от любых причин, смерть вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, возникновение таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда или инсульт, госпитализация, инвазивное вмешательство, регистрация новых случаев диабета или мерцательной аритмии и т. д.2

Твердые конечные точки представлены в Табл. 1 на примере исследования PLATO. Напомним, что в этом исследовании изучалась гипотеза о том, что применение тикагрелора способствует снижению риска повторных тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST или без подъема сегмента ST, в сравнении с клопидогрелом.4

Табл. 1. Первичные и вторичные конечные точки эффективности в исследовании PLATO

Первичные и вторичные конечные точки эффективности в исследовании PLATO
Первичные и вторичные конечные точки эффективности в исследовании PLATO

Однако изучение «твердых» конечных точек не всегда реалистично, особенно если интересующие исходы случаются редко или их развитие значительно отдалено во времени и выходит за рамки наблюдения. В таких случаях для оценки эффективности терапии в клинических исследованиях могут быть использованы так называемые суррогатные конечные точки. По определению FDA (1995), суррогатной конечной точкой в клиническом исследовании следует считать лабораторный показатель или параметр объективного исследования, который используется как замена клинически значимой конечной точки и оценивает конкретные параметры жизнедеятельности больного. К наиболее часто оцениваемым суррогатным точкам относятся фармакокинетические и фармакодинамические параметры лекарственных препаратов, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, которые предположительно связаны с твердыми конечными точками, как, например, снижение уровня АД связано с уменьшением числа инсультов. Эти точки ассоциированы с клинически значимыми исходами, но сами по себе не являются мерой клинической эффективности.2-3

Так, например, в исследовании ATLANTIC, которое оценивало эффективность и безопасность начала терапии тикагрелором на догоспитальном этапе в сравнении с назначением в стационаре у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, одной из суррогатных конечных точек являлась нормализация подъема сегмента ST между догоспитальной и внутригоспитальной оценкой перед ЧКВ: оценка процента пациентов со снижением более ≥ 70 %.

Целью исследования может являться как доказательство превосходства (superiority), так и демонстрация не меньшей эффективности либо безопасности (non-inferiority) одного ЛС или режима терапии перед другим.1,3

Так, в исследовании PLATO было продемонстрировано превосходство тикагрелора в снижении риска развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКС по параметрам комбинированной первичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт (Рис.1).4

График Каплан-Мейера демонстрирует кумулятивную частоту первичной конечной точки эффективности на протяжении 12 мес. наблюдения.
График Каплан-Мейера демонстрирует кумулятивную частоту первичной конечной точки эффективности на протяжении 12 мес. наблюдения.

Рис.1.
График Каплан-Мейера демонстрирует кумулятивную частоту первичной конечной точки эффективности на протяжении 12 мес. наблюдения.

Применение тикагрелора значимо снижает абсолютный и относительный риск сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта, по сравнению с клопидогрелом у пациентов с ОКС (9,8 % vs 11,7 % в течение 12 мес.; ОР, 0,84; 95 % ДИ 0,77 to 0,92; P < 0,001).4

В исследованиях с дизайном не меньшей эффективности (non-inferiority) целью является доказательство того, что по исследуемым параметрам изучаемый препарат или режим терапии не уступает препарату сравнения или плацебо. Примером такого исследования является исследование TREAT, в котором изучалась гипотеза не меньшей безопасности тикагрелора в отношении частоты развития больших кровотечений в течение 30 дней у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) в возрасте < 75 лет, получающих тромболитическую терапию (ТЛТ), по сравнению с клопидогрелом. В исследовании было продемонстрировано, что терапия тикагрелором сопровождалась сопоставимой частотой развития больших кровотечений по критериям «TIMI» к 30 дню с момента рандомизации в сравнении с клопидогрелом (Рис. 2).5

Рис.2. Частота больших кровотечений в течение 30 дней (согласно определениям TIMI, PLATO и BARC) в исследовании TREAT

Частота больших кровотечений в течение 30 дней (согласно определениям TIMI, PLATO и BARC) в исследовании TREAT
Частота больших кровотечений в течение 30 дней (согласно определениям TIMI, PLATO и BARC) в исследовании TREAT

Данные представлены в виде абсолютных значений и %

Абсолютная разница (в процентах) представлена в виде двустороннего 95% доверительного интервала

Berwanger O, et al. Ticagrelor vs Clopidogrel After Fibrinolytic Therapy in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2018. doi:10.1001/jamacardio.2018.0612. Assessed Mar 18th, 2018

Следует помнить, что термины «superiority» и «non-inferiority» применяются в отношении отдельных конечных точек, а не ко всему профилю препарата. Своей целью клиническое исследование может ставить подтверждение не меньшей эффективности по одним точкам, тогда как по другим – превосходство.3

Надеемся, что представленная информация является для вас полезной и поможет увереннее интерпретировать результаты современных клинических исследований и опираться на них в своей практической деятельности.

 

Литература

  1. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с англ. Москва, Гэотар-Медиа, 2006.
  2. Бубнова М. Г. Качественная клиническая практика. Учебное пособие, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. Москва, 2011.
  3. Multiple Endpoints in Clinical Trials Guidance for Industry. Электронный ресурс январь 2017. URL:https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm536750.pdf
  4. Wallentin L. et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327. Epub 2009 Aug 30.
  5. Montalescot G. et al. Am Heart J. 2013 Apr;165(4):515-22. doi: 10.1016/j.ahj.2012.12.015. Epub 2013 Feb 13.
  6. Berwanger О. et al. JAMA Cardiol. 2018 May 1;3(5):391-399. doi: 10.1001/jamacardio.2018.0612.