Журнал «КардиоИнформ» №20

  • Читать далее

Дорогие коллеги, сегодня вашему вниманию мы предлагаем статью, посвященную особенностям интерпретации одного из часто встречаемых графиков в медицинских научных публикациях – графику Каплан-Мейера (К-М).

Анализ Каплан-Мейера как правило применяется в том случае, когда нужно оценить время до наступления исследуемого события. Таким событием может быть любой клинический исход, например, смерть или нефатальные сердечно-сосудистые события. Данный аналитический метод был предложен Эдвардом Капланом и Паулем Мейером в 1958 году и на сегодняшний день широко применяется не только в медицине.

Особенности интерпретации графика К-М мы разберем на примере основных результатов исследования PEGASUS-TIMI 54. Напомним, что это крупномасштабное исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности применения тикагрелора в составе двойной антиагрегантной терапии (ДАТ), назначенной пациентам через 1-3 года после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) и имеющим высокий риск атеротромботических осложнений. Первичной конечной точкой данного исследования являлась комбинация событий: нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин (ССС). В исследовании изучались 2 дозы тикагрелора: 60 мг 2 р/д и 90 мг 2 р/д в составе ДАТ, группа плацебо получала монотерапию аспирином в суточной дозе 75-150 мг. Результаты исследования отражены на рис.1. Обращаем Ваше внимание, что на территории РФ возможность применения тикагрелора в составе ДАТ через год и более после перенесенного ИМ зарегистрирована только для дозы 60 мг.

Результаты исследования PEGASUS TIMI 54
Результаты исследования PEGASUS TIMI 54

Рис.1.
Результаты исследования PEGASUS TIMI 54 (n=21,162). Комбинированная первичная конечная точка включала сумму событий: сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал.

Итак, при интерпретации графика К-М в первую очередь следует обратить внимание на событие, частота развития которого отображена на данном графике, а также на используемые единицы измерений. Как правило, оцениваемое событие указано либо в названии, либо в легенде к графику. По горизонтальной оси Х отложены интервалы времени (недели, месяцы, годы и т. п.), начиная с момента рандомизации пациента в исследование, а по вертикальной оси Y - частота развития события.

 

В нашем примере (рис.1) первичной конечной точкой исследования являлась комбинация больших сердечно-сосудистых событий (нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин). По оси Х отложено время в месяцах, а по оси Y – частота развития событий первичной конечной точки в каждый обозначенный интервал времени в процентах.

 

График может иметь вид восходящей или нисходящей кривой. Так, например, если оценивается пропорция пациентов без события (выживаемость в исследованиях онкологических препаратов) график будет иметь вид нисходящей кривой. В том случае, если оценивается кумулятивная (накопительная) частота развития событий, график будет иметь вид восходящей кривой. Следующий момент, который следует оценить – форма кривой. Если «ступени» кривой слабо выражены, это ориентировочно указывает на большое количество наблюдений и, соответственно, высокую точность данных. Обратное тоже верно: если кривая имеет выраженные «ступени», это может указывать на ограниченное число наблюдений и меньшую точность полученных данных.

 

На рис.1 график имеет вид восходящей кривой. Кривые во всех терапевтических группах не имеют ярко выраженных «ступеней», что указывает на большой объем выборки на всех временных интервалах и демонстрирует высокую степень точности полученных данных (действительно, в исследование PEGASUS TIMI 54 было включено более 21 тыс. пациентов).

 

В нижней части графика, под осью Х, указано количество пациентов, подвергавшихся риску развития исследуемого события на начало каждого временного интервала. Количество пациентов существенно уменьшается слева направо, это связано с тем, что в клинических исследованиях мы часто имеем дело с «неполными» наблюдениями.

Наблюдение от рандомизации пациента в исследование до регистрации события первичной конечной точки принято считать «полным». Если же за время проведения исследования события первичной конечной точки не произошло или пациент преждевременно выбыл из исследования (отказ от участия; потеря связи с пациентом), то такое наблюдение будет называться «неполным» или цензурированным. При этом расчет частоты развития изучаемого события осуществляется в каждом временном интервале отдельно с учетом перерасчета количества пациентов, подвергавшихся риску. Стоит отметить, что длительность наблюдения пациента в исследовании также зависит и от того, в какой момент он был рандомизирован: в начале или в конце периода набора в исследование.

 

Например, гипотетический пациент Н. был рандомизирован в группу тикагрелора 60 мг 2 р/д. За 12 мес. наблюдения у него не было зарегистрировано событий первичной конечной точки. Через 12 мес. после включения в исследование пациент сменил место жительства и отказался от продолжения участия в исследовании. В этом случае по пациенту Н. данные будут «неполными», в то же время, известно, что за 12 мес. у данного пациента не было зарегистрировано нефатальных инфаркта миокарда, инсульта, или смерти вследствие сердечно-сосудистых причин. Таким образом, данные по пациенту Н. будут учтены во временном интервале от 0 до 12 мес., а во временном периоде с 12 до 36 мес. будет произведен перерасчет количества пациентов за вычетом пациента Н., т.к. он не принимал исследуемый препарат в этот период и наблюдался в исследовании только 12 мес.

 

Для интерпретации результатов исследования важно обратить внимание на статистические данные, которые обычно указываются в правой части графика. Цифры в процентах в конце кривых – это абсолютный риск развития исследуемого события (либо пропорция пациентов с/без событий) в каждой из групп терапии. Важно, чтобы разница в частоте развития событий была не только номинальной, но и достигала статистической значимости. Для демонстрации статистической значимости чаще всего указывают отношение рисков (ОР) развития изучаемого события между терапевтическими группами с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) или значением p. Более подробно вышеперечисленные термины были разобраны в предыдущем номере КардиоИнформ.

 

График на рис.1, с учетом статистических данных, можно прокомментировать следующим образом. Согласно данным, отраженным на рис.1, частота развития событий, входящих в состав комбинированной конечной точки, в частности, нефатального ИМ, нефатального инсульта или смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, у пациентов через год и более после перенесенного ИМ за 3 года наблюдения в исследовании составила 7,77% в группе тикагрелора 60 мг и 9,04% в группе плацебо. Отношение рисков развития вышеуказанных событий между группами составило 0.84 (95% ДИ 0.74 – 0.95; P=0.0043), что указывает на меньшую частоту развития событий в группе тикагрелора 60 мг, различия между терапевтическими группами являлись статистически значимыми.

 

В заключении давайте сделаем вывод для клинической практики:

Назначение ДАТ с тикагрелором 60 мг 2 р/д пациентам через год и более после перенесенного ИМ и высоким риском атеротромботических осложнений приводит к статистически значимому снижению вероятности развития нефатальных ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на протяжении 3 лет терапии в сравнении с пациентами, получающими монотерапию аспирином.

 

Надеемся, что вышеизложенная информация была для Вас интересной и поможет увереннее применять результаты современных клинических исследований в рутинной практике.

Литература

  1. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с анг. Москва, Гэотар-медиа, 2006, 240 стр.;
  2. Bonaca MP et al. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1274-5;
  3. Rich JT et al. A practical guide to understanding Kaplan-Meier curves. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Sep;143(3):331-6;
  4. Pocock SJ et al. Survival plots of time-to-event outcomes in clinical trials: good practice and pitfalls. Lancet. 2002; 359:1686–1689.