Журнал «КардиоИнформ» №19

  • Читать далее

Пациенты, перенесшие эпизод острого коронарного синдрома (ОКС) и инфаркт миокарда (ИМ), в частности, остаются в группе высокого риска повторных церебро- и кардиоваскулярных событий в течение длительного времени. Так, резултьтаты исследовательской программы APOLLO (анализ более 140000 пациентов из четырех стран) показали, что приблизительно у каждого пятого пациента, не имевшего повторных событий в течение первых 12 месяцев после ИМ, произошли повторный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или сердечно-сосудистая (СС) смерть в течение следующих трех лет1. В исследовании PEGASUS-TIMI 54 у пациентов группы плацебо (пациенты, рандомизированные для получения монотерапии аспирином) риск СС-смерти, ИМ и ОНМК оставался постоянным на протяжении всего исследования со среднегодовой частотой событий ~3%, достигнув 9% к окончанию исследования2.

Исследование PEGASUS-TIMI 54 было спланировано и проведено для тестирования гипотезы, что усиление антитромбоцитарной терапии в отдаленном периоде после перенесенного ИМ сопровождается улучшением исходов. В нем сравнивались стратегии проведения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) с тикагрелором в дозировках 60 и 90 мг два раза в сутки в добавление к аспирину в дозе 75-100 мг в сутки и монотерапии аспирином у пациентов в возрасте ≥50 лет, перенесших ИМ 1-3 года назад, с наличием дополнительных факторов тромбоишемического риска (возраст ≥65 лет, повторный ИМ в анамнезе, наличие хронической болезни почек, сахарного диабета либо многососудистого поражения коронарных артерий)3. По результатам исследования применение тикагрелора в дозе 60 мг по сравнению с плацебо (оба варианта терапии в сочетании с аспирином) сопровождалось статистически значимым 16%-ным снижением риска наступления событий комбинированной конечной точки (СС-смерти, ИМ и ОНМК) в изучаемой группе пациентов. При этом было показано, что польза от приема тикагрелора в составе ДАТ была более выраженной в подгруппе пациентов, продолживших либо возобновивших терапию препаратом после кратковременного перерыва в приеме блокаторов P2Y12-рецепторов, и у тех, кто был наиболее «близок» по времени к квалифицирующему ИМ4.

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

В этой связи на территории Европейского союза (ЕС) в инструкции к применению тикагрелора 60 мг отмечается, что лечение препаратом может быть инициировано в сроки до двух лет по прошествии ИМ либо в течение одного года после завершения приема блокаторов рецепторов к аденозиндифосфату (АДФ)5.

Помимо вопросов, связанных с отбором пациентов для продолжения ДАТ более 12 месяцев, результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 обозначили проблему выбора длительности такой терапии. Медиана длительности терапии в исследовании составила 33 месяца3, но важно понимать одинаковой ли были ее эффективность и безопаность в течение этого периода, угасала ли амплитуда эффекта от приема тикагрелора с течением времени.

Ответ на заданные вопросы был получен в двух недавно опубликованных субанализах исследования PEGASUS-TIMI 54, в первом из которых изучалась эффективность и безопасность тикагрелора в подгруппе пациентов, соответствовавших инструкции по медицинскому применению препарата тикагрелор 60 мг, зарегистрированной на территории ЕС, во втором – изменение параметров эффективности и безопасности тикарелора 60 мг во времени в исследовании PEGASUS-TIMI 54.

В проведенном после регистрации показания к тикагерлору 60 мг на территории ЕС post-hoc субанализе данных исследования PEGASUS-TIMI 54, в котором изучалась эффективность и безопасность тикагрелора 60 мг в субпопуляции пациентов, соответствующих инструкции по медицинскому применению тикагрелора 60 мг, одобренной на территории ЕС (≤2 лет с момента квалифицирующего ИМ либо ≤1 года с момента окончания приема блокаторов АДФ-рецепторов) было показано, что более 75% пациентов исследования (16153 человек) соответствовали вышеописанным критериям, из них 10779 были рандомизированы в группы тикагрелора 60 мг и плацебо6. Применение тикагрелора 60 мг в качестве компонента ДАТ в сочетании с аспирином у пациентов с ИМ давностью ≤2 лет либо переревыом в приеме P2Y12-ингибиторов ≤1 года сопровождалось снижением относительного риска развития событий, относящихся к первичной конечной точке, на 20%, сердечно-сосудистой смертности на 29% и смертности от всех причин на 20% (Таблица 1)6.

Таблица 1. Эффективность и безопасность применения тикагрелора 60 мг по сравнению с плацебо в подгруппе пациентов, соответствующих инструкции по медицинскому применению препарата тикагрелор 60 мг, зарегистрированной на территории Европейского союза6

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

В этой же подгруппе пациентов частота развития больших кровотечений по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction – Тромболизис при инфаркте миокарда) была выше в группе тикагрелора по сравнению с плацебо, тем не менее, частота фатальных и внутричерепных кровотечений в группах сравнения была низкой и сопоставимой в группах сравнения (Таблица 1)6. Если говорить о соотношении пользы и риска, то в обсуждаемой подгруппе пациентов оно было благоприятным для проведения длительной ДАТ с тикагрелором 60 мг. Следует отметить, что результаты настоящего подгруппового анализа, как и большинство post hoc-анализов, являются по своей природе гипотезо-генерирующими; как бы то ни было, эти результаты не отличаются от общих результатов исследования PEGASUS-TIMI 54 для группы тикагрелора 60 мг.

Таким образом, полученные в настоящем субанализе данные позволяют индивидуализировать подходы к продолжению ДАТ у пациентов высокого ишемического риска с ИМ в анамнезе, позволяя выбрать ту группу, пациентов, которые получат наибольшую пользу от продления/возобновления ДАТ с тикагрелором 60 мг, учитывая давность индексного события или время, прошедшее с момента прекращения приема P2Y12-ингибиторов.

В рамках другого изначально запланированного этапного анализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 проводилась оценка эффективности и безопасности тикагрелора 60 мг с позиции постоянства оказываемых эффектов на протяжении трех лет исследования в популяции, включенной в исследование PEGASUS-TIMI 542. Результаты этого субанализа показали, что на каждый последующий год наблюдения применение тикагрелора 60 мг сопровождалось тенденцией к снижению риска ишемических явлений по сравнению с плацебо, что согласуется с информацией, представленной в основной публикации результатов исследования PEGASUS-TIMI 54 (Таблица 2)2.

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

Таблица 2. Эффективность и безопасность терапии тикагрелором 60 мг в сравнеии с плацебо на разных этапах исследования PEGASUS-TIMI 542,7

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

 

На каждом временном этапе применение тикагрелора 60 мг ассоциировалось с повышением частоты больших кровотечений согласно определению TIMI, тем не менее, присутствовала тенденция к снижению со временем числа кровотечений. Ни для одного из годов последующего наблюдения не было отмечено статистически значимых различий в частоте внутричерепных и фатальных кровотечений между группами тикагрелора 60 мг и плацебо (Таблица 2)2.

Зафиксированное сокращение со временем риска кровотечения с высокой долей вероятности отражает особенности этапного анализа данных, когда пациенты, перенесшие то или иное событие (в данном случае кровотечение) во время предыдущего анализируемого этапа, исключаются из анализа данных следующего этапа. Таким образом, можно наблюдать «отбор» пациентов, заключающийся в том, что наиболее подверженные геморрагическим осложнениям пациенты выбывают из анализа данных на первых этапах. Подобного рода информация важна и полезна для клиницистов при проведении ими динамической оценки необходимости продления ДАТ у конкретного пациента, для чего они взвешивают риск ишемических явлений и кровотечений [2]. Более того, очевидно, что для продолжения терапии тикагрелором 60 мг спустя 12 месяцев после перенесенного ИМ будут рассматриваться только те пациенты, первый год приема ДАТ (с клопидлогрелом или тикагрелором) которых прошел без геморрагических осложнений. Поэтому предположение, что наблюдавшееся при проведении этапного анализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 снижение риска кровотечений отражает существующие подходы в клинической практике, может быть не таким далеким от истины.

Кроме того, в этом же субанализе было проанализировано, зависит ли эффективность тикагрелора от времени, прошедшего с момента ИМ. Результаты приведены в Таблице 32.

Таблица 3. Эффективность и безопасность тикагрелора 60 мг в сравнении с плацебо в зависимости от времени, прошедшего
с момента ИМ2,7

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

 

Показано, что в подгруппе пациентов, перенесших ИМ менее двух лет назад отмечается значимое снижение относительного риска СС-смертности на 32% на фоне терапии тикагрелором 60 мг в сравнении с плацебо (p для фактора взаимодействия 0,02), что подтверждает результаты вышеприведенного субанализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 согласно европейской инструкции к препарату и говорит о важности инциации ДАТ с тикагрелором 60 мг в течение первого года, следующего после завершения стандартного 12-месячного курса ДАТ.

Таким образом, у пациентов, перенесших ИМ более года назад, сохраняется долгосрочный риск рецидива атеротромботических событий без признаков снижения данного риска даже спустя более чем пять лет после индексного события. Применение тикагрелора 60 мг в добавление к аспирину в дозе 75-100 мг сопровождалось снижением риска ишемических осложнений у пациентов, перенесших ИМ, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, а также тенденцией к снижению со временем числа кровотечений. Эти данные свидетельствуют в пользу проведения более продолжительной терапии у подходящих пациентов с сохраняющейся переносимостью препарата.

Литература

  1. Rapsomaniki E, et al. Using big data from health records from four countries to evaluate chronic disease outcomes: a study in 114 364 survivors of myocardial infarction. Eur Heart J – Qual Care Clin Outcom. 2016;2:172-183.
  2. Bonaca MP, et al. Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUS- TIMI 54. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1368-1375.
  3. Bonaca MP, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372:1791-1800.
  4. Bonaca MP, et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J. 2016;37:1133-1142.
  5. BRILIQUE Summary of Product Characteristics.
  6. Dellborg M, et al. Efficacy and safety with ticagrelor in patients with prior myocardial infarction in the approved European label: insights from PEGASUS-TIMI 54 [abstract]. Presented at: European Society of Cardiology Congress; August 25-30, 2017; Barcelona, Spain. Abs P3670.
  7. Bonaca MP, et al. Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUS- TIMI 54. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1368-1375 (supplementary appendix).