Журнал «КардиоИнформ» №20

  • Читать далее

Под термином «анализ подгрупп» или «подгрупповой анализ» мы понимаем любой анализ влияния терапии на развитие конечных точек в подгруппах пациентов, определенных на основе исходных характеристик (пол, возраст, раса, регион, сопутствующая терапия и т.п.). Конечной точкой в данном случае может быть любое измерение эффективности либо безопасности терапии. Целью анализа подгрупп в большинстве случаев является ответ на следующий вопрос: «Отличается ли эффект исследуемой терапии при различных исходных характеристиках пациентов»? Оценка влияния терапии (межгрупповое сравнение) как правило представлена относительным риском, отношением рисков либо арифметической разностью (подробнее об основных понятиях медицинской статистики мы писали в предыдущем номере КардиоИнформ). Результаты анализа подгрупп часто отображаются в виде графика типа «форест-плот».

Подгрупповые анализы обычно подразделяются на две категории: предварительно запланированные и post hoc. Предварительно запланированными называются такие анализы, которые спланированы и документированы до проведения любого анализа первичных данных клинического исследования, предпочтительно еще на стадии написания протокола (в котором их проведение фиксируется).

При проведении post hoc анализов тестируются статистические гипотезы, сформулированные уже после анализа первичных данных исследования, вследствие чего повышается вероятность получения ложноположительных результатов. Рost hoc анализы следует считать поисковыми, а к полученным результатам относится критично, т.к. часто нет ясности, сколько всего таких анализов проведено и чем было мотивировано их проведение. В то же время, результаты подобных анализов могут стать основанием для формирования научной гипотезы для будущего исследования.

Основная задача предварительно запланированных подгрупповых анализов – продемонстрировать консистентность, полученных данных вне зависимости от основных исходных характеристик пациентов. Как правило при разделении всей популяции пациентов исследования на подгруппы, статистическая мощность для оценки эффекта изучаемой терапии внутри каждой из подгрупп снижается и часто недостаточна для демонстрации статистически значимой разницы. Поэтому заключения об эффективности/ неэффективности исследуемой терапии на основании оценки статистической значимости результатов внутри подгрупп не являются корректными.

Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)
Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)

При интерпретации анализа подгрупп в первую очередь следует оценивать р для взаимодействия (англ. interaction p-value) между подгруппами. В том случае, если р для взаимодействия > 0,05, это указывает на отсутствие статистически значимой разницы между результатами в анализируемых подгруппах, таким образом, полученные данные согласуются между собой, консистентны. Если же р для взаимодействия < 0,05, то можно сделать заключение о том, что существует разница в эффективности исследуемой терапии между рассматриваемыми подгруппами пациентов.

Изложенную выше информацию предлагаем разобрать на примере результатов заранее запланированного подгруппового анализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 в зависимости от возраста пациентов.

В исследование PEGASUS-TIMI 54 включались пациенты в возрасте старше 50 лет с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе давностью от одного до трех лет и одним из дополнительных факторов риска (возраст старше 65 лет, наличие сахарного диабета, хронической болезни почек, многососудистого коронарного атеросклероза либо более одного инфаркта миокарда в анамнезе). Пациенты были рандомизированы в группы двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) с тикагрелором 90 мг или 60 мг два раза в сутки и плацебо. По сравнению с группой плацебо прием тикагрелора в обеих дозах сопровождался снижением риска развития не фатального инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения и случаев сердечно-сосудистой смерти. Результаты предварительно запланированного подгруппового анализа для дозы тикагрелора 60 мг приведены в таб. 1.

Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)
Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)

 

Как видно из приведенной таблицы, в целом, в исследовании PEGASUS TIMI 54 в группе тикагрелора 60 мг в сравнении с группой плацебо было статистически значимо меньшее количество событий первичной конечной точки за 3 года наблюдения (ОР 0,84 [ДИ 0,74-0,95], р= 0,004).

При разделении всех пациентов, включенных в исследование на подгруппы в соответствие с возрастом < 75 лет и > 75 лет, количество пациентов в каждой из подгрупп, а, следовательно, и достигнутых конечных точек уменьшилось (в целом в исследовании PEGASUS TIMI 54 приняло участие 18,079 пациентов в возрасте < 75 лет и 3,083 пациента > 75 лет). Если посмотреть на доверительные интервалы, то можно сделать заключение о том, что в группе пациентов < 75 лет было статистически значимое снижение событий первичной конечной точки (ОР = 0,86 [ДИ 0,75-0,98], т.е. верхняя граница ДИ не пересекает 1,0), а в группе > 75 лет различия были статистически незначимы (ОР = 0,77 [ДИ 0,59-1,01], т.е. верхняя граница ДИ пересекает 1,0). Значит ли это, что ДАТ с тикагрелором 60 мг была эффективна только в более молодой подгруппе пациентов?

На самом деле такое утверждение было бы не корректно. Как мы уже упоминали выше, при разделении всего пула пациентов на подгруппы снижается статистическая мощность и ее может быть недостаточно для демонстрации статистически значимых различий внутри подгрупп, как мы наблюдаем в подгруппе пациентов> 75 лет.

Для корректной интерпретации данного анализа подгрупп необходимо оценить уровень р для взаимодействия, который в нашем примере составил 0,50 (статистически незначимый), что указывает на отсутствие гетерогенности результатов исследования в рассматриваемых подгруппах относительно основных результатов исследования. Т.е. результаты в каждой из подгрупп согласуются с общими результатами исследования. Таким образом, на основании данных, представленных в таблице 1, было бы корректно сделать заключение о том, что в исследовании PEGASUS TIMI 54 эффект от приема тикагрелора 60 мг 2 р/д в составе ДАТ не зависел от возраста пациентов на момент рандомизации.

Литература

  1. Collins R, MacMahon S. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity, I: clinical trials. Lancet. 2001;357:373-380.
  2. Rothwell PM. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation. Lancet. 2005;365:176-186.
  3. Wang R, Lagakos SW, Ware JH, et al. Statistics in Medicine — Reporting of Subgroup Analyses in Clinical Trials. N Engl J Med. 2007;357:2189-2194.
  4. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800.
  5. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction [supplementary appendix]. N Engl J Med. 2015; 372(19):1791-1800.