Журнал «КардиоИнформ» №20

  • Читать далее

Под термином «анализ подгрупп» или «подгрупповой анализ» мы понимаем любой анализ влияния терапии на развитие конечных точек в подгруппах пациентов, определенных на основе исходных характеристик (пол, возраст, раса, регион, сопутствующая терапия и т.п.). Конечной точкой в данном случае может быть любое измерение эффективности либо безопасности терапии. Целью анализа подгрупп в большинстве случаев является ответ на следующий вопрос: «Отличается ли эффект исследуемой терапии при различных исходных характеристиках пациентов»? Оценка влияния терапии (межгрупповое сравнение) как правило представлена относительным риском, отношением рисков либо арифметической разностью (подробнее об основных понятиях медицинской статистики мы писали в предыдущем номере КардиоИнформ). Результаты анализа подгрупп часто отображаются в виде графика типа «форест-плот».

Подгрупповые анализы обычно подразделяются на две категории: предварительно запланированные и post hoc. Предварительно запланированными называются такие анализы, которые спланированы и документированы до проведения любого анализа первичных данных клинического исследования, предпочтительно еще на стадии написания протокола (в котором их проведение фиксируется).

При проведении post hoc анализов тестируются статистические гипотезы, сформулированные уже после анализа первичных данных исследования, вследствие чего повышается вероятность получения ложноположительных результатов. Рost hoc анализы следует считать поисковыми, а к полученным результатам относится критично, т.к. часто нет ясности, сколько всего таких анализов проведено и чем было мотивировано их проведение. В то же время, результаты подобных анализов могут стать основанием для формирования научной гипотезы для будущего исследования.

Основная задача предварительно запланированных подгрупповых анализов – продемонстрировать консистентность, полученных данных вне зависимости от основных исходных характеристик пациентов. Как правило при разделении всей популяции пациентов исследования на подгруппы, статистическая мощность для оценки эффекта изучаемой терапии внутри каждой из подгрупп снижается и часто недостаточна для демонстрации статистически значимой разницы. Поэтому заключения об эффективности/ неэффективности исследуемой терапии на основании оценки статистической значимости результатов внутри подгрупп не являются корректными.

Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)
Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)

При интерпретации анализа подгрупп в первую очередь следует оценивать р для взаимодействия (англ. interaction p-value) между подгруппами. В том случае, если р для взаимодействия > 0,05, это указывает на отсутствие статистически значимой разницы между результатами в анализируемых подгруппах, таким образом, полученные данные согласуются между собой, консистентны. Если же р для взаимодействия < 0,05, то можно сделать заключение о том, что существует разница в эффективности исследуемой терапии между рассматриваемыми подгруппами пациентов.

Изложенную выше информацию предлагаем разобрать на примере результатов заранее запланированного подгруппового анализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 в зависимости от возраста пациентов.

В исследование PEGASUS-TIMI 54 включались пациенты в возрасте старше 50 лет с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе давностью от одного до трех лет и одним из дополнительных факторов риска (возраст старше 65 лет, наличие сахарного диабета, хронической болезни почек, многососудистого коронарного атеросклероза либо более одного инфаркта миокарда в анамнезе). Пациенты были рандомизированы в группы двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) с тикагрелором 90 мг или 60 мг два раза в сутки и плацебо. По сравнению с группой плацебо прием тикагрелора в обеих дозах сопровождался снижением риска развития не фатального инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения и случаев сердечно-сосудистой смерти. Результаты предварительно запланированного подгруппового анализа для дозы тикагрелора 60 мг приведены в таб. 1.

Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)
Доказательная медицина: просто о сложном. Как «читать» анализ подгрупп (подгрупповые анализы)

 

Как видно из приведенной таблицы, в целом, в исследовании PEGASUS TIMI 54 в группе тикагрелора 60 мг в сравнении с группой плацебо было статистически значимо меньшее количество событий первичной конечной точки за 3 года наблюдения (ОР 0,84 [ДИ 0,74-0,95], р= 0,004).

При разделении всех пациентов, включенных в исследование на подгруппы в соответствие с возрастом < 75 лет и > 75 лет, количество пациентов в каждой из подгрупп, а, следовательно, и достигнутых конечных точек уменьшилось (в целом в исследовании PEGASUS TIMI 54 приняло участие 18,079 пациентов в возрасте < 75 лет и 3,083 пациента > 75 лет). Если посмотреть на доверительные интервалы, то можно сделать заключение о том, что в группе пациентов < 75 лет было статистически значимое снижение событий первичной конечной точки (ОР = 0,86 [ДИ 0,75-0,98], т.е. верхняя граница ДИ не пересекает 1,0), а в группе > 75 лет различия были статистически незначимы (ОР = 0,77 [ДИ 0,59-1,01], т.е. верхняя граница ДИ пересекает 1,0). Значит ли это, что ДАТ с тикагрелором 60 мг была эффективна только в более молодой подгруппе пациентов?

На самом деле такое утверждение было бы не корректно. Как мы уже упоминали выше, при разделении всего пула пациентов на подгруппы снижается статистическая мощность и ее может быть недостаточно для демонстрации статистически значимых различий внутри подгрупп, как мы наблюдаем в подгруппе пациентов> 75 лет.

Для корректной интерпретации данного анализа подгрупп необходимо оценить уровень р для взаимодействия, который в нашем примере составил 0,50 (статистически незначимый), что указывает на отсутствие гетерогенности результатов исследования в рассматриваемых подгруппах относительно основных результатов исследования. Т.е. результаты в каждой из подгрупп согласуются с общими результатами исследования. Таким образом, на основании данных, представленных в таблице 1, было бы корректно сделать заключение о том, что в исследовании PEGASUS TIMI 54 эффект от приема тикагрелора 60 мг 2 р/д в составе ДАТ не зависел от возраста пациентов на момент рандомизации.

Литература

  1. Collins R, MacMahon S. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity, I: clinical trials. Lancet. 2001;357:373-380.
  2. Rothwell PM. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation. Lancet. 2005;365:176-186.
  3. Wang R, Lagakos SW, Ware JH, et al. Statistics in Medicine — Reporting of Subgroup Analyses in Clinical Trials. N Engl J Med. 2007;357:2189-2194.
  4. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791-1800.
  5. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction [supplementary appendix]. N Engl J Med. 2015; 372(19):1791-1800.
  • Читать далее

Пациенты, перенесшие эпизод острого коронарного синдрома (ОКС) и инфаркт миокарда (ИМ), в частности, остаются в группе высокого риска повторных церебро- и кардиоваскулярных событий в течение длительного времени. Так, резултьтаты исследовательской программы APOLLO (анализ более 140000 пациентов из четырех стран) показали, что приблизительно у каждого пятого пациента, не имевшего повторных событий в течение первых 12 месяцев после ИМ, произошли повторный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или сердечно-сосудистая (СС) смерть в течение следующих трех лет1. В исследовании PEGASUS-TIMI 54 у пациентов группы плацебо (пациенты, рандомизированные для получения монотерапии аспирином) риск СС-смерти, ИМ и ОНМК оставался постоянным на протяжении всего исследования со среднегодовой частотой событий ~3%, достигнув 9% к окончанию исследования2.

Исследование PEGASUS-TIMI 54 было спланировано и проведено для тестирования гипотезы, что усиление антитромбоцитарной терапии в отдаленном периоде после перенесенного ИМ сопровождается улучшением исходов. В нем сравнивались стратегии проведения двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) с тикагрелором в дозировках 60 и 90 мг два раза в сутки в добавление к аспирину в дозе 75-100 мг в сутки и монотерапии аспирином у пациентов в возрасте ≥50 лет, перенесших ИМ 1-3 года назад, с наличием дополнительных факторов тромбоишемического риска (возраст ≥65 лет, повторный ИМ в анамнезе, наличие хронической болезни почек, сахарного диабета либо многососудистого поражения коронарных артерий)3. По результатам исследования применение тикагрелора в дозе 60 мг по сравнению с плацебо (оба варианта терапии в сочетании с аспирином) сопровождалось статистически значимым 16%-ным снижением риска наступления событий комбинированной конечной точки (СС-смерти, ИМ и ОНМК) в изучаемой группе пациентов. При этом было показано, что польза от приема тикагрелора в составе ДАТ была более выраженной в подгруппе пациентов, продолживших либо возобновивших терапию препаратом после кратковременного перерыва в приеме блокаторов P2Y12-рецепторов, и у тех, кто был наиболее «близок» по времени к квалифицирующему ИМ4.

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

В этой связи на территории Европейского союза (ЕС) в инструкции к применению тикагрелора 60 мг отмечается, что лечение препаратом может быть инициировано в сроки до двух лет по прошествии ИМ либо в течение одного года после завершения приема блокаторов рецепторов к аденозиндифосфату (АДФ)5.

Помимо вопросов, связанных с отбором пациентов для продолжения ДАТ более 12 месяцев, результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 обозначили проблему выбора длительности такой терапии. Медиана длительности терапии в исследовании составила 33 месяца3, но важно понимать одинаковой ли были ее эффективность и безопаность в течение этого периода, угасала ли амплитуда эффекта от приема тикагрелора с течением времени.

Ответ на заданные вопросы был получен в двух недавно опубликованных субанализах исследования PEGASUS-TIMI 54, в первом из которых изучалась эффективность и безопасность тикагрелора в подгруппе пациентов, соответствовавших инструкции по медицинскому применению препарата тикагрелор 60 мг, зарегистрированной на территории ЕС, во втором – изменение параметров эффективности и безопасности тикарелора 60 мг во времени в исследовании PEGASUS-TIMI 54.

В проведенном после регистрации показания к тикагерлору 60 мг на территории ЕС post-hoc субанализе данных исследования PEGASUS-TIMI 54, в котором изучалась эффективность и безопасность тикагрелора 60 мг в субпопуляции пациентов, соответствующих инструкции по медицинскому применению тикагрелора 60 мг, одобренной на территории ЕС (≤2 лет с момента квалифицирующего ИМ либо ≤1 года с момента окончания приема блокаторов АДФ-рецепторов) было показано, что более 75% пациентов исследования (16153 человек) соответствовали вышеописанным критериям, из них 10779 были рандомизированы в группы тикагрелора 60 мг и плацебо6. Применение тикагрелора 60 мг в качестве компонента ДАТ в сочетании с аспирином у пациентов с ИМ давностью ≤2 лет либо переревыом в приеме P2Y12-ингибиторов ≤1 года сопровождалось снижением относительного риска развития событий, относящихся к первичной конечной точке, на 20%, сердечно-сосудистой смертности на 29% и смертности от всех причин на 20% (Таблица 1)6.

Таблица 1. Эффективность и безопасность применения тикагрелора 60 мг по сравнению с плацебо в подгруппе пациентов, соответствующих инструкции по медицинскому применению препарата тикагрелор 60 мг, зарегистрированной на территории Европейского союза6

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

В этой же подгруппе пациентов частота развития больших кровотечений по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction – Тромболизис при инфаркте миокарда) была выше в группе тикагрелора по сравнению с плацебо, тем не менее, частота фатальных и внутричерепных кровотечений в группах сравнения была низкой и сопоставимой в группах сравнения (Таблица 1)6. Если говорить о соотношении пользы и риска, то в обсуждаемой подгруппе пациентов оно было благоприятным для проведения длительной ДАТ с тикагрелором 60 мг. Следует отметить, что результаты настоящего подгруппового анализа, как и большинство post hoc-анализов, являются по своей природе гипотезо-генерирующими; как бы то ни было, эти результаты не отличаются от общих результатов исследования PEGASUS-TIMI 54 для группы тикагрелора 60 мг.

Таким образом, полученные в настоящем субанализе данные позволяют индивидуализировать подходы к продолжению ДАТ у пациентов высокого ишемического риска с ИМ в анамнезе, позволяя выбрать ту группу, пациентов, которые получат наибольшую пользу от продления/возобновления ДАТ с тикагрелором 60 мг, учитывая давность индексного события или время, прошедшее с момента прекращения приема P2Y12-ингибиторов.

В рамках другого изначально запланированного этапного анализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 проводилась оценка эффективности и безопасности тикагрелора 60 мг с позиции постоянства оказываемых эффектов на протяжении трех лет исследования в популяции, включенной в исследование PEGASUS-TIMI 542. Результаты этого субанализа показали, что на каждый последующий год наблюдения применение тикагрелора 60 мг сопровождалось тенденцией к снижению риска ишемических явлений по сравнению с плацебо, что согласуется с информацией, представленной в основной публикации результатов исследования PEGASUS-TIMI 54 (Таблица 2)2.

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

Таблица 2. Эффективность и безопасность терапии тикагрелором 60 мг в сравнеии с плацебо на разных этапах исследования PEGASUS-TIMI 542,7

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

 

На каждом временном этапе применение тикагрелора 60 мг ассоциировалось с повышением частоты больших кровотечений согласно определению TIMI, тем не менее, присутствовала тенденция к снижению со временем числа кровотечений. Ни для одного из годов последующего наблюдения не было отмечено статистически значимых различий в частоте внутричерепных и фатальных кровотечений между группами тикагрелора 60 мг и плацебо (Таблица 2)2.

Зафиксированное сокращение со временем риска кровотечения с высокой долей вероятности отражает особенности этапного анализа данных, когда пациенты, перенесшие то или иное событие (в данном случае кровотечение) во время предыдущего анализируемого этапа, исключаются из анализа данных следующего этапа. Таким образом, можно наблюдать «отбор» пациентов, заключающийся в том, что наиболее подверженные геморрагическим осложнениям пациенты выбывают из анализа данных на первых этапах. Подобного рода информация важна и полезна для клиницистов при проведении ими динамической оценки необходимости продления ДАТ у конкретного пациента, для чего они взвешивают риск ишемических явлений и кровотечений [2]. Более того, очевидно, что для продолжения терапии тикагрелором 60 мг спустя 12 месяцев после перенесенного ИМ будут рассматриваться только те пациенты, первый год приема ДАТ (с клопидлогрелом или тикагрелором) которых прошел без геморрагических осложнений. Поэтому предположение, что наблюдавшееся при проведении этапного анализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 снижение риска кровотечений отражает существующие подходы в клинической практике, может быть не таким далеким от истины.

Кроме того, в этом же субанализе было проанализировано, зависит ли эффективность тикагрелора от времени, прошедшего с момента ИМ. Результаты приведены в Таблице 32.

Таблица 3. Эффективность и безопасность тикагрелора 60 мг в сравнении с плацебо в зависимости от времени, прошедшего
с момента ИМ2,7

Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54
Наибольшая польза от пролонгирования двойной антитромбоцитарной терапии свыше года и продолжительность положительного клинического эффекта: что нам могут сказать результаты исследования PEGASUS-TIMI 54

 

Показано, что в подгруппе пациентов, перенесших ИМ менее двух лет назад отмечается значимое снижение относительного риска СС-смертности на 32% на фоне терапии тикагрелором 60 мг в сравнении с плацебо (p для фактора взаимодействия 0,02), что подтверждает результаты вышеприведенного субанализа данных исследования PEGASUS-TIMI 54 согласно европейской инструкции к препарату и говорит о важности инциации ДАТ с тикагрелором 60 мг в течение первого года, следующего после завершения стандартного 12-месячного курса ДАТ.

Таким образом, у пациентов, перенесших ИМ более года назад, сохраняется долгосрочный риск рецидива атеротромботических событий без признаков снижения данного риска даже спустя более чем пять лет после индексного события. Применение тикагрелора 60 мг в добавление к аспирину в дозе 75-100 мг сопровождалось снижением риска ишемических осложнений у пациентов, перенесших ИМ, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, а также тенденцией к снижению со временем числа кровотечений. Эти данные свидетельствуют в пользу проведения более продолжительной терапии у подходящих пациентов с сохраняющейся переносимостью препарата.

Литература

  1. Rapsomaniki E, et al. Using big data from health records from four countries to evaluate chronic disease outcomes: a study in 114 364 survivors of myocardial infarction. Eur Heart J – Qual Care Clin Outcom. 2016;2:172-183.
  2. Bonaca MP, et al. Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUS- TIMI 54. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1368-1375.
  3. Bonaca MP, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372:1791-1800.
  4. Bonaca MP, et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J. 2016;37:1133-1142.
  5. BRILIQUE Summary of Product Characteristics.
  6. Dellborg M, et al. Efficacy and safety with ticagrelor in patients with prior myocardial infarction in the approved European label: insights from PEGASUS-TIMI 54 [abstract]. Presented at: European Society of Cardiology Congress; August 25-30, 2017; Barcelona, Spain. Abs P3670.
  7. Bonaca MP, et al. Efficacy and safety of ticagrelor over time in patients with prior MI in PEGASUS- TIMI 54. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1368-1375 (supplementary appendix).
  • Читать далее

На научных сессиях Американской ассоциации сердца (AHA, American Heart Association), которые прошли в ноябре 2017 года в г. Анахайм (Калифорния), компания «АстраЗенека» и ее международное подразделение научных исследований и разработок в области биологических лекарственных препаратов MedImmune представили 28 докладов, включая два сообщения о результатах недавно прошедших исследований DACAB и EXSCEL. Таким образом, «АстраЗенека» еще раз обозначила фокус своей научной деятельности в области заболеваний почек, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств.

Людовик Хельфготт, вице-президент подразделения сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений: «Представленные нами на конгрессе AHA доклады еще раз подтверждают, что мы находимся в авангарде научно-клинических дискуссий. Мы исследуем зачастую неочевидные, но тем не менее важнейшие связи между заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями и метаболическими расстройствами. Такой подход еще раз подтверждает наше стремление улучшить результаты лечения пациентов при одновременном снижении долгосрочной заболеваемости и смертности».

Среди представленной компанией «АстраЗенека» информации особую ценность имеют два доклада, выбранные научным комитетом AHA. В одном из них были озвучены данные проводимого в Китае исследования DACAB (Efficacy of Different Antiplatelet Therapy Strategy after Coronary Artery Bypass Grafting, «Эффективность различных стратегий антиагрегантной терапии после аортокоронарного шунтирования»). Второй доклад был посвящен исследованию EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering, «Исследование снижения риска сердечно-сосудистых событий при использовании эксенатида»). Кроме того, были озвучены данные о новых потенциальных лекарственных препаратах для терапии сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств.

В исследовании DACAB проводилось сравнение применения двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) препаратом тикагрелор в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК), монотерапии АСК, а также монотерапии препаратом тикагрелор у пациентов, перенесших плановое аортокоронарное шунтирование (АКШ) для оценки проходимости венозных шунтов. Результаты исследования показали, что по сравнению с монотерапией АСК двойная антиагрегантная терапия тикагрелором в комбинации с АСК значимо улучшила проходимость венозных шунтов через 12 месяцев терапии без увеличения частоты больших кровотечений.

Компания «АстраЗенека» поделилась новейшими научными данными на прошедшем конгрессе Американской ассоциации сердца
Компания «АстраЗенека» поделилась новейшими научными данными на прошедшем конгрессе Американской ассоциации сердца

Также были представлены результаты новейшего анализа данных клинического исследования EXSCEL, самого крупномасштабного исследования сердечно-сосудистых исходов, включавшего наиболее обширную популяцию пациентов, из всех исследований агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1). В нем принимали участие более 14 500 пациентов в 687 исследовательских центрах из 35 стран. Цель анализа состояла в получении дополнительной информации о действии препарата эксенатид пролонгированного действия при использовании один раз в неделю на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Новый проведенный анализ дополняет результаты, представленные на недавнем ежегодном совещании Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD, European Association for the Study of Diabetes) и опубликованные одновременно в журнале New England Journal of Medicine.

В докладах в рамках научных сессий AHA компания «АстраЗенека» также представила сведения о ранних этапах разработки новых потенциальных лекарственных препаратов, которые планируются к применению в виде монотерапии или же в комбинации по таким показаниям, как регенерация ткани сердца, хроническая болезнь почек, острый коронарный синдром (ОКС) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). К ним относятся данные исследований фазы IIa молекулы MEDI6012 (рекомбинантная человеческая лецитин-холестерин-ацилтрансфераза, LCAT), которая проходит оценку для применения при лечении ишемической болезни сердца и ХСН. Также были представлены данные по изучению AZD5718 (белок, активирующий 5-липоксигеназу, FLAP) в качестве потенциального варианта терапии ОК.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» является международной инновационной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, развитие и коммерческое использование рецептурных препаратов в таких ключевых терапевтических областях, как онкология, кардиология и сахарный диабет, респираторные, воспалительные и аутоиммунные заболевания, а также в неврологии. Компания представлена более чем в 100 странах мира, а её инновационными препаратами пользуются миллионы пациентов.