Журнал КардиоИнформ №18

  • Читать далее

Основные понятия медицинской статистики

С конца прошлого столетия принципы доказательной медицины прочно закрепились в здравоохранении. Из года в год прослеживается значительный рост количества проводимых научных исследований, влияющих на формирование современных рекомендаций и стандартов лечения. Но как же разобраться в этих данных практикующему врачу, ведь основы доказательной медицины стали преподаваться в ВУЗах совсем недавно?

Для того, чтобы сделать корректные выводы вовсе не обязательно разбираться в тонкостях статистического анализа и математических расчетах. Статьей, предложенной сегодня Вашему вниманию мы открываем новую рубрику нашего электронного журнала, посвященную основным понятиям и принципам медицинской статистики. Мы поможем Вам, не углубляясь в детали уверенно ориентироваться в относительно новом мире доказательной медицины.

В нашей первой статье мы разберем как интерпретировать наиболее часто встречающиеся обозначения на графиках и диаграммах на примере результатов исследования PEGASUS TIMI 54 (рис.1). Напомним, исследование было посвящено изучению эффективности и безопасности применения тикагрелора в составе двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) через 1-3 года после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Первичной конечной точкой данного исследования являлась комбинация событий: нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, смерть вследствие сердечно-сосудистых причин (ССС). В исследовании изучались 2 дозы тикагрелора: 60 мг 2 р/д и 90 мг 2 р/д в составе ДАТ (далее группа лечения). Группа плацебо получала монотерапию аспирином. Основные полученные результаты данного исследования отражены на Рис.1.

PEGASUS-TIMI 54: Первичная конечная точка

PEGASUS-TIMI 54: Первичная конечная точка
PEGASUS-TIMI 54: Первичная конечная точка

 

Рис.1. Результаты исследования PEGASUS TIMI 54.

Оценить эффективность исследуемой схемы терапии можно путем сравнения нескольких показателей.

  • Абсолютный риск (АР, англ. absolute risk) Как правило, когда речь идет о графиках, отражающих частоту развития событий с течением времени, в конце линий указаны цифры в % (см. рис.1). Это абсолютная частота событий в группе, выраженная в % вероятности развития события. Т.е. данная цифра обозначает вероятность, с которой у конкретного пациента может развиться определенный клинический исход в течение рассматриваемого периода времени. Так, например, из рис.1 можно понять, что вероятность развития ИМ, инсульта и ССС (первичная конечная точка эффективности в исследовании PEGASUS TIMI 54) за 3 года в группе пациентов, получивших ДАТ с тикагрелором 60 мг составила 7,77%, а в группе плацебо за тот же период времени несколько больше – 9,04%.
  • Снижение абсолютного риска (САР, на англ. absolute risk reduction = ARR); Для того, чтобы определить сколько событий в абсолютных значениях мы можем профилактировать путем назначения исследуемого препарата можно посчитать снижение абсолютного риска. Для этого необходимо из АР группы плацебо вычесть АР группы лечения: САР = АРгр.плацебо – АРгр.лечения В случае с исследованием PEGASUS TIMI 54 для группы тикагрелора 60 мг получаем: САР = 9,04% - 7,77% = 1,27%. Таким образом, назначая ДАТ с тикагрелором 60 мг через год и более после ИМ на каждых 100 пациентов мы профилактируем 1,27 событий первичной конечной точки (ИМ, инсульт, ССС) за 3 года терапии.
  • Снижение относительного риска (СОР, на англ. relative risk reduction = RRR); Обычно при оценке эффективности терапии интересно узнать не только снижение рисков в абсолютных значениях, но и на сколько одна схема лечения эффективнее другой. Для этого рассчитывают снижение относительного риска. Часто данный параметр уже указан на графике, в противном случае его можно рассчитать по формуле: САР/АРгр. плацебо * 100е%

В приведенном на рис.1 графике СОР не указан, давайте рассчитаем его вместе. Для группы пациентов, получающих ДАТ с тикагрелором 60 мг по сравнению с плацебо САР уже был рассчитан выше и равен 1,27%. СОР= 1,27% / 9,04% *100% = 14%. Т.е. интерпретируя данные с клинической точки зрения можно сделать следующее заключение: вероятность развития нефатальных ИМ, инсульта и ССС на протяжении 3 лет при назначении ДАТ с тикагрелором 60 мг на 14% ниже, чем при монотерапии аспирином.

  • Отношение рисков (ОР, англ. hazard ratio, HR);

Другой важный параметр, который часто встречается на графиках – отношение рисков. ОР - это отношение вероятности наступления события для группы лечения к вероятности наступления этого же события для группы плацебо (контроля):

  • ОР = 1,0 - вероятность наступления события в изучаемых группах одинакова;
  • ОР < 1,0 - событие происходит реже в группе лечения, чем в группе плацебо (т.е. имеет место «профилактический» эффект).

Таким образом, чем ближе ОР к «0», тем лучше исследуемый препарат снижает вероятность развития рассматриваемого события.

  • Понятие статистической значимости;

Недостаточно получить различия в группах, важно чтобы эти различия были статистически значимы. Статистическая значимость – это мера уверенности в «истинности» результата, т.е. насколько мы можем доверять выводу, который сделан на основании представленных данных. Если различия между изучаемыми группами есть, но статистическая значимость не достигнута, то можно говорить о тенденции, но делать какие-либо выводы для клинической практики некорректно.

Наиболее часто для демонстрации статистической значимости в научных статьях указывают значение р (англ. p-value) и/или 95% доверительный интервал (95% ДИ, англ. confidence interval, CI). Уровень значимости p показывает вероятность, с которой полученные различия носят случайный характер. Другими словами, какова вероятность, того, что полученные различия обусловлены каким-либо другим фактором, а не изучаемым вмешательством. За статистически значимое принято p < 0,05, если в методологии исследования не указаны иные значения (т.е. вероятность того, что полученные различия случайны составляет менее 5%). При р > 0,05, различия принято считать незначимыми (различия действительно отсутствуют, либо выборка пациентов была недостаточна для демонстрации статистической значимости). Если повторить любое клиническое исследование несколько раз, никогда не будут получены одинаковые данные. 95% доверительный интервал – это интервал, в котором окажется значение изучаемого параметра при повторении эксперимента бесконечное количество раз. Другими словами, 95% ДИ указывает на то, что с вероятностью 95% «истинное» значение изучаемого параметра лежит в пределах указанного диапазона. Когда речь идет о доверительном интервале для ОР, как на рис.1, то имеет значение как границы ДИ расположены относительно 1,0 (напомним, что при значении ОР 1,0 различия между группами отсутствуют). Если верхняя или нижняя границы ДИ пересекают 1,0, то различия между группами принято считать статистически незначимыми (различия действительно отсутствуют, либо выборка пациентов была недостаточна для демонстрации статистической значимости). Если верхняя и нижняя границы ДИ находятся по одну сторону от 1,0 (например, 1.12, 1.35 или 0.60, 0.82), то полученные данные считаются статистически значимыми.

В качестве примера оценки статистической значимости давайте оценим различия по первичной конечной точке для пациентов, получающих ДАТ с тикагрелором 60 мг и плацебо. Значения p составили 0,004 (т.е. < 0,05), а 95% ДИ 0.74, 0.95 (не пересекает 1,0). Таким образом, можно сделать заключение, что полученные различия по вероятности развития ИМ, инсульта и ССС между группой пациентов, получающих ДАТ с тикагрелором 60 мг и плацебо в исследовании PEGASUS TIMI 54 были статистически значимы.

Теперь, с учетом вышеизложенной информации, давайте сделаем полноценное заключение по графику на рис.1. Назначение тикагрелора 60 мг 2 р/д в составе ДАТ пациентам через 1-3 года после перенесенного ИМ приводит к статистически значимому снижению вероятности развития нефатальных ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти в течение 3 лет на 14% в сравнении с пациентами, получающими монотерапию аспирином.

Дорогие коллеги, в данной статье мы постарались максимально просто изложить основные понятия медицинской статистики. Надеемся, что полученная информация поможет вам увереннее чувствовать себя при интерпретации данных клинических исследований и эффективно внедрять достижения доказательной медицины в клиническую практику.

Литература

  1. Spotswood L. Spruance et al. Hazard Ratio in Clinical Trials Antimicrob Agents Chemother. 2004 Aug; 48(8): 2787–2792.
  2. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с анг. Москва, Гэотар-медиа, 2006, 240 стр.
  3. Stare J. and Maucort-Boulch D. Odds Ratio, Hazard Ratio and Relative Risk. Metodoloˇski zvezki, Vol. 13, No. 1, 2016, 59-67
  4. Bonaca M.P. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N.Engl.J.Med. 372 (2015) 1791-1800.
  • Читать далее

На конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC, European Society of Cardiology) представлены новые результаты подгруппового анализа, демонстрирующие дополнительные сердечно-сосудистые преимущества длительного применения препарата Брилинта

24 августа 2017 г.

Компания AstraZeneca объявила результаты подгруппового анализа данных клинического исследования III фазы PEGASUS-TIMI 54, которые демонстрируют снижение риска развития сердечно-сосудистой (СС) смерти на 29% (р=0,0041) при лечении препаратом Брилинта® (тикагрелор) в дозе 60 мг два раза в сутки (в сравнении с плацебо) и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в низкой дозе у пациентов с высоким риском повторных атеротромботических событий, которые являются основной причиной развития острого коронарного синдрома и сердечно-сосудистой смертности.

Полученные результаты относятся к пациентам, которые начали получать терапию препаратом Брилинта® 60 мг не позднее двух лет с момента перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) или не позднее года с момента прекращения приема антиагрегантной терапии ингибитором рецептора аденозиндифосфата (АДФ). Результаты данного подгруппового анализа подчеркивают потенциальные протективные сердечно-сосудистые преимущества, связанные с более длительным использованием препарата Брилинта® в дозе 60 мг по сравнению со стандартной, 12-месячной терапией, после индексного события. В полном объеме эти результаты представлены на конгрессе ESC 2017 в Барселоне, Испания.

Благоприятное соотношение польза-риск при продлении двойной антиагрегантной терапии с препаратом Брилинта в дозе 60 мг было продемонстрировано в исследовании PEGASUS, на основании результатов которого препарат Брилинта® был одобрен Европейским агентством по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency) для применения у пациентов, перенесших ИМ более года назад.

Mikael Dellborg, профессор кардиологии Университета Гётеборга и член Координационной Комиссии исследования PEGASUS-TIMI 54: "Мне представляется очевидным вывод как для клиницистов, так и для пациентов, перенесших ИМ и имеющих высокий риск СС смерти: Лечение препаратом Брилинта в дозе 60 мг либо в качестве продолжения терапии по завершении исходных 12 месяцев после индексного события, либо, по возможности, с наименьшим временным перерывом, связано с очевидным благоприятным соотношением польза-риск именно для указанной популяции пациентов. Полученные данные и вытекающие из них выводы могут в принципе изменить клиническую практику, ведь по всему миру ежегодно более семи миллионов людей переносят инфаркт миокарда, и мы знаем, что менее половины из них получают надлежащую долгосрочную терапию для снижения риска последующих СС событий."

Субанализ данных исследования PEGASUS-TIMI 54 также показал снижение на 20% риска смерти от любой причины и снижение на 20% риска развития событий комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт. Как и ожидалось, частота развития больших кровотечений соответствовала известному профилю безопасности препарата Брилинта®.

Elisabeth Björk, Вице-президент, Руководитель направления сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств, Глобальное подразделение разработки лекарственных препаратов, АстраЗенека: "Исследование III фазы PEGASUS-TIMI 54 продолжает предоставлять ценные данные и выводы, с потенциальной пользой как для специалистов здравоохранения, так и для пациентов. Результаты подтверждают важность наших постоянных инвестиций в науку, помогая лучше понять уникальные СС преимущества и влияние на показатели смертности, которые наши препараты, такие как Брилинта, могут предоставить миллионам пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, являющимися ведущей причиной смертности по всему миру1."

Примечания редакторов

О препарате Брилинта (тикагрелор)

Брилинта, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), представляет собой антагонист P2Y12 рецепторов прямого действия. Действие Брилинты опосредовано ингибированием активации тромбоцитов. Было продемонстрировано, что Брилинта снижает частоту атеротромботических СС событий, таких как инфаркт миокарда или СС смерть, у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

Брилинта, применяемая одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показана для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с ОКС или пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

Об активности компании АстраЗенека в области заболеваний почек, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств (CVMD, Cardiovascular, Renal & Metabolic Diseases)

В совокупности заболевания почек, сердечно-сосудистые заболевания и метаболические расстройства формируют одно из основных терапевтических направлений компании АстраЗенека и платформу для дальнейшего развития. Следуя науке, дающей понимание основополагающих связей между сердцем, почками и поджелудочной железой, компания АстраЗенека инвестирует в портфолио лекарственных препаратов, которые защищают органы человека и позволяют улучшить исходы за счет замедления прогрессирования заболевания, снижения рисков и устранения сопутствующих заболеваний. Наши амбиции состоят в изменении или приостановке естественного течения сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических расстройств и даже регенерации органов и восстановлении функциональной активности посредством постоянного предоставления новаторских научных данных, улучшающих клиническую практику и здоровье в области сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических расстройств для миллионов пациентов по всему миру.

О компании АстраЗенека

АстраЗенека является глобальной биофармацевтической компанией, сфокусированной на активной научно-исследовательской деятельности, которая направлена на открытие, разработку и коммерциализацию рецептурных лекарственных препаратов, преимущественно используемых для лечения заболеваний трех терапевтических направлений - Онкология, Сердечно-сосудистые заболевания и метаболические расстройства, Заболевания органов дыхания. Компания также избирательно работает в области аутоиммунных заболеваний, нейробиологии и инфекций. Компания АстраЗенека ведет свою деятельность более чем в 100 странах и ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обратитесь на сайт www.astrazeneca.com и следите за нами в Twitter @AstraZeneca.

Литература

  1. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). По состоянию на 17 августа2017 г. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en